Naturen har ett fast recept för att göra proteiner.

Trillingar av DNA-bokstäver översätts till 20 molekyler som kallas aminosyror. Dessa grundläggande byggstenar träs sedan ihop på olika sätt till den svindlande samlingen av proteiner som utgör allt levande. Proteiner bildar kroppsvävnader, vitaliserar dem när de skadas och styr de invecklade processerna som håller våra kroppars inre funktioner igång som väloljade maskiner.

Att studera proteiners struktur och aktivitet kan belysa sjukdomar, driva utvecklingen av läkemedel och hjälpa oss att förstå komplexa biologiska processer, såsom de som arbetar i hjärnan eller åldrande. Proteiner blir viktiga även i icke-biologiska sammanhang, som till exempel vid tillverkning av klimatvänliga biobränslen.

Men med bara 20 molekylära byggstenar sätter evolutionen i huvudsak en gräns för vad proteiner kan göra. Så, tänk om vi kunde utöka naturens ordförråd?

Genom att konstruera nya aminosyror som inte syns i naturen och införliva dem i levande celler kan exotiska proteiner göra mer. Till exempel kan tillsats av syntetiska aminosyror till proteinbaserade läkemedel – som de för immunterapi – justera deras struktur något så att de håller längre i kroppen och är mer effektiva. Nya proteiner öppnar också dörren till nya kemiska reaktioner som tuggar upp plast eller mer lättnedbrytbara material med olika egenskaper.

Men det finns ett problem. Exotiska aminosyror är inte alltid kompatibla med en cells maskineri.

En ny studie in Natur, ledd av den syntetiska biologiexperten Dr. Jason Chin vid Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology i Cambridge, Storbritannien, förde drömmen lite närmare. Med hjälp av en nyutvecklad molekylär screening hittade de och infogade fyra exotiska aminosyror i ett protein inuti bakterieceller. Bakterierna, som är en industriell favorit för att ta bort insulin och andra proteinbaserade mediciner, accepterade lätt de exotiska byggstenarna som sina egna.

Alla de nyligen tillagda komponenterna skiljer sig från cellens naturliga, vilket betyder att tilläggen inte störde cellens normala funktioner.

"Det är en stor bedrift att få in dessa nya kategorier av aminosyror till proteiner," Dr Chang Liu vid University of California, Irvine som inte var en del av studien, berättade Vetenskap.

Ett syntetiskt dödläge

Att lägga till exotiska aminosyror i en levande varelse är en mardröm.

Föreställ dig cellen som en stad, med flera "distrikt" som utför sina egna funktioner. Kärnan, formad som gropen av en aprikos, rymmer vår genetiska ritning registrerad i DNA. Utanför kärnan körs proteintillverkande fabriker som kallas ribosomer bort. Samtidigt surrar RNA-budbärare mellan de två som höghastighetståg som transporterar genetisk information för att omvandlas till proteiner.

Precis som DNA har RNA fyra molekylära bokstäver. Varje kombination av tre bokstäver bildar ett "ord" som kodar för en aminosyra. Ribosomen läser varje ord och kallar den associerade aminosyran till fabriken med hjälp av transfer RNA (tRNA) molekyler för att ta tag i dem.

tRNA-molekylerna är skräddarsydda för att ta upp särskilda aminosyror med ett slags mycket specifikt protein-"lim". När den väl har skjutits in i ribosomen, plockas aminosyran av sin bärarmolekyl och sys till en aminosyrasträng som krullas till intrikata proteinformer.

Uppenbarligen har evolutionen etablerat ett sofistikerat system för tillverkning av proteiner. Inte överraskande är det inte enkelt att lägga till syntetiska komponenter.

Tillbaka på 1980-talet vetenskapsmän hittat ett sätt att fästa syntetiska aminosyror på en bärare inuti ett provrör. På senare tid har de gjort det inkorporerad onaturliga aminosyror till proteiner inuti bakterieceller genom att kapa sina egna inre fabriker utan att påverka normal cellfunktion.

Utöver bakterier, Chin och kollegor tidigare hackat tRNA och dess motsvarande "lim" - kallat tRNA-syntetas - för att lägga till ett exotiskt protein i mushjärnceller.

Att koppla om cellens proteinbyggande maskineri, utan att bryta det, kräver en delikat balans. Cellen behöver modifierade tRNA-bärare för att ta tag i nya aminosyror och dra dem till ribosomen. Ribosomen måste sedan känna igen den syntetiska aminosyran som sin egen och sy den till ett funktionellt protein. Om något av stegen snubblar, misslyckas det konstruerade biologiska systemet.

Utöka den genetiska koden

Den nya studien fokuserade på det första steget - att skapa bättre bärare för exotiska aminosyror.

Teamet muterade först gener för "lim"-proteinet och genererade miljontals potentiella alternativa versioner. Var och en av dessa varianter skulle potentiellt kunna gripa tag i exotiska byggnadsblock.

För att begränsa fältet vände de sig till tRNA-molekyler, bärarna av aminosyror. Varje tRNA-bärare var märkt med lite genetisk kod som fästes vid muterade "lim"-proteiner som en fiskekrok. Ansträngningen hittade åtta lovande par av miljontals potentiella strukturer. En annan skärm nollställde en grupp "lim"-proteiner som kunde gripa tag i flera typer av konstgjorda proteinbyggstenar - inklusive de som skiljer sig mycket från naturliga.

Teamet infogade sedan gener som kodar för dessa proteiner i Escherichia coli bakterieceller, en favorit för att testa syntetiska biologirecept.

Sammantaget laddade åtta "lim"-proteiner framgångsrikt in exotiska aminosyror i bakteriernas naturliga proteintillverkningsmaskineri. Många av de syntetiska byggstenarna hade konstiga ryggradsstrukturer som vanligtvis inte är kompatibla med naturliga ribosomer. Men med hjälp av konstruerad tRNA och "lim"-proteiner, införlivade ribosomerna fyra exotiska aminosyror i nya proteiner.

Resultaten "utvidgar den kemiska omfattningen av den genetiska koden" för att göra nya typer av material, förklarade teamet i sin uppsats.

En helt ny värld

Forskare har redan hittat hundratals exotiska aminosyror. AI-modeller som AlphaFold eller RoseTTAFold, och deras variationer, kommer sannolikt att skapa ännu mer. Att hitta bärare och "limma" proteiner som matchar har alltid varit en vägspärr.

Den nya studien etablerar en metod för att påskynda sökandet efter nya designerproteiner med ovanliga egenskaper. För närvarande kan metoden endast innehålla fyra syntetiska aminosyror. Men forskare föreställer sig redan användningsområden för dem.

Proteinläkemedel gjorda av dessa exotiska aminosyror formas annorlunda än deras naturliga motsvarigheter, vilket skyddar dem från förfall inuti kroppen. Detta innebär att de håller längre, och det minskar behovet av flera doser. Ett liknande system skulle kunna ta fram nya material som biologiskt nedbrytbar plast som, i likhet med proteiner, också förlitar sig på att sammanfoga enskilda komponenter.

För närvarande är tekniken beroende av ribosomens tolerans för exotiska aminosyror - vilket kan vara oförutsägbart. Därefter vill teamet modifiera själva ribosomen för att bättre tolerera konstiga aminosyror och deras bärare. De letar också efter att skapa proteinliknande material gjorda helt av syntetiska aminosyror, vilket kan förstärka funktionen hos levande vävnader.

"Om du kunde koda den utökade uppsättningen byggstenar på samma sätt som vi kan proteiner, då skulle vi kunna förvandla celler till levande fabriker för kodad syntes av polymerer för allt från nya läkemedel till material," sade Chin i en tidigare intervju. "Det är ett superspännande område."

Image Credit: National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health

• SEO-drivet innehåll och PR-distribution. Bli förstärkt idag.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Styrka dig själv. Tillgång här.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Kunskap förstärkt. Tillgång här.
• Platoesg. Kol, CleanTech, Energi, Miljö, Sol, Avfallshantering. Tillgång här.
• PlatoHealth. Biotech och kliniska prövningar Intelligence. Tillgång här.
• Källa: https://singularityhub.com/2024/01/23/scientists-coax-bacteria-into-making-exotic-proteins-not-found-in-nature/