Vid 20-talets början märkte Dr. Alois Alzheimer märkliga förändringar i en nyligen borttagen hjärna. Hjärnan hade tillhört en 50-årig kvinna som gradvis tappade minnet och kämpade med sömn, ökad aggressivitet och så småningom paranoia.

Under mikroskopet var hennes hjärna full av tovor av proteinklumpar. Märkligt nog hade glänsande fettbubblor också samlats inuti hjärnceller, men de var inte neuroner – hjärncellerna som gnistrar av elektricitet och ligger bakom våra tankar och minnen. Istället byggs de feta påsarna upp i stödjande hjärnceller som kallas glia.

Forskare har länge trott att giftiga proteinkluster leder till eller förvärrar Alzheimers sjukdom. Årtionden av arbete som syftade till att bryta ner dessa klumpar har för det mesta misslyckats - och förtjänat strävan smeknamnet "drömmarnas kyrkogård". Det har varit en vinst nyligen. I början av 2023, godkände US Food and Drug Administration ett läkemedel mot Alzheimers som något bromsade kognitiv nedgång genom att hämma proteinklumpar, även om mycket kontrovers över dess säkerhet.

Ett växande antal experter undersöker andra sätt att bekämpa sinnesätstörningen. Stanfords Dr Tony Wyss-Coray tror att ett svar kan komma från den ursprungliga källan; Alois Alzheimers första beskrivningar av fettbubblor inuti gliaceller – men med en modern genetisk twist.

In en ny studie, teamet riktade fettbubblor som en potentiell drivkraft för Alzheimers sjukdom. Med hjälp av donerad hjärnvävnad från personer med sjukdomen hittade de en celltyp som är särskilt känslig för fettavlagringarna - mikroglia, hjärnans huvudsakliga immunceller.

Inte alla personer med Alzheimers hade alltför fet mikroglia. De som gjorde det hade en specifik variant av en gen, kallad APOE4. Forskare har länge vetat att APOE4 ökar risken för Alzheimers, men anledningen till varför har förblivit ett mysterium.

Fettbubblorna kan vara svaret. Labbgjorda mikrogliaceller från personer med APOE4 samlade snabbt bubblor och spydde ut dem på närliggande celler. När de behandlades med vätskor som innehåller bubblorna utvecklade friska nervceller klassiska tecken på Alzheimers sjukdom.

Resultaten avslöjar en ny koppling mellan genetiska riskfaktorer för Alzheimers och fettbubblor i hjärnans immunceller. skrev i sitt papper.

"Detta öppnar en ny väg för terapeutisk utveckling," University of Pennsylvanias Dr Michal Haney, som inte var involverad i studien, berättade New Scientist.

Den glömma genen

Två typer av proteiner har varit kärnan i Alzheimers forskning.

Den ena är beta-amyloid. Dessa proteiner börjar som trasiga trådar, men gradvis greppar de varandra och bildar stora klumpar som tar upp utsidan av neuroner. En annan boven är tau. Normalt oskadlig, tau bildar så småningom tovor inuti neuroner som inte lätt kan brytas ner.

Tillsammans hämmar proteinerna normala neuronfunktioner. Att lösa upp eller blockera dessa klumpar bör i teorin återställa neuronal hälsa, men de flesta behandlingar har visat minimal eller ingen förbättring av minne eller kognition i kliniska prövningar.

Samtidigt har genomomfattande studier funnit att en gen som kallas APOE är en genetisk regulator av sjukdomen. Den finns i flera varianter: APOE2 är skyddande, medan APOE4 ökar sjukdomsrisken upp till 12-faldigt – och får sitt smeknamn "glömmer genen.” Studier är på gång att genetiskt leverera skyddande varianter som utplånar de negativa konsekvenserna av APOE4. Forskare hoppas att detta tillvägagångssätt kan stoppa minne eller kognitiva brister innan de inträffar.

Men varför är vissa APOE-varianter skyddande, medan andra inte är det? Fettbubblor kan vara skyldiga.

Cellulär gastronomi

De flesta celler innehåller små bubblor av fett. Dubbade "lipiddroppar," de är en väsentlig energikälla. Bubblorna interagerar med andra cellulära komponenter för att kontrollera en cells ämnesomsättning.

Varje bubbla har en kärna av intrikat ordnade fetter omgivna av ett flexibelt molekylärt "cling wrap". Lipiddroppar kan snabbt växa eller krympa i storlek för att buffra toxiska nivåer av fettmolekyler i cellen och rikta immunsvar mot infektioner i hjärnan.

APOE är en viktig gen som reglerar dessa lipiddroppar. Den nya studien frågade om fettavlagringar är anledningen till att APOE4 ökar risken för Alzheimers sjukdom.

Teamet kartlade först alla proteiner i olika typer av celler i hjärnvävnad som donerats från personer med Alzheimers. Vissa hade den farliga APOE4-varianten; andra hade APOE3, vilket inte ökar sjukdomsrisken. Sammanlagt analyserade teamet ungefär 100,000 XNUMX celler - inklusive neuroner och otaliga andra hjärncellstyper, såsom immuncellens mikroglia.

Genom att jämföra resultaten från de två genetiska varianterna fann teamet en skarp skillnad. Personer med APOE4 hade mycket högre nivåer av ett enzym som genererar lipiddroppar, men bara i mikroglia. De droppar som samlats runt kärnan - som hyser vårt genetiska material - liknar Alois Alzheimers första beskrivning av fettavlagringar.

Lipiddropparna ökade också nivåerna av farliga proteiner vid Alzheimers sjukdom, inklusive amyloid och tau. I ett kognitivt standardtest på möss korrelerade fler lipiddroppar till sämre prestanda. Liksom människor hade möss med APOE4-varianten mycket mer fet mikroglia än de med den "neutrala" APOE3, och immuncellerna hade högre nivåer av inflammation.

Även om dropparna ackumulerades inuti mikroglia, skadade de också lätt närliggande neuroner.

I ett test förvandlade teamet hudceller från personer med APOE4 till ett stamcellsliknande tillstånd. Med en specifik dos av kemikalier knuffade de cellerna att utvecklas till neuroner med genotypen APOE4.

De samlade sedan sekret från mikroglia med antingen höga eller låga nivåer av lipiddroppar och behandlade de konstruerade neuronerna med vätskorna. Sekret med låga nivåer av fettbubblor skadade inte cellerna. Men nervceller som fick doser höga i lipiddroppar ändrade snabbt tau - ett klassiskt Alzheimers protein - till sin sjukdomsframkallande form. Så småningom dog dessa neuroner.

Det är inte första gången fettbubblor har varit kopplat till Alzheimers sjukdom, men vi har nu en tydligare förståelse för varför. Lipiddroppar ackumuleras i mikroglia med APOE4, och omvandlar dessa celler till ett inflammatoriskt tillstånd som skadar närliggande neuroner - vilket kan leda till deras död. Studien kompletterar det senaste arbetet som lyfter fram oregelbundna immunsvar i hjärnan som en viktig drivkraft för Alzheimers och andra neurodegenerativa sjukdomar.

Det är ännu oklart om sänkning av lipiddroppsnivåer kan lindra Alzheimers symtom hos personer med APOE4, men teamet är ivrigt att försöka.

En väg är att genetiskt hämma enzymet som skapar lipiddropparna i APOE4 mikroglia. Ett annat alternativ är att använda läkemedel för att aktivera cellens inbyggda avfallssystem – i princip en bubbla full av syra – för att bryta ner fettbubblorna. Det är en välkänd strategi som tidigare har använts för att förstöra giftiga proteinklumpar, men den kan omarbetas för att rensa ut lipiddroppar.

"Våra fynd tyder på en koppling mellan genetiska riskfaktorer för Alzheimers sjukdom med ackumulering av mikrogliala lipiddroppar ... potentiellt ge terapeutiska strategier för Alzheimers sjukdom," skrev teamet i sin uppsats.

Som ett nästa steg undersöker de om den skyddande APOE2-varianten kan motverka ackumulering av lipiddroppar i mikroglia, och kanske så småningom rädda hjärnans minne och kognition.

Image Credit: Richard Watts, PhD, University of Vermont och Fair Neuroimaging Lab, Oregon Health and Science University

• SEO-drivet innehåll och PR-distribution. Bli förstärkt idag.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Styrka dig själv. Tillgång här.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Kunskap förstärkt. Tillgång här.
• Platoesg. Kol, CleanTech, Energi, Miljö, Sol, Avfallshantering. Tillgång här.
• PlatoHealth. Biotech och kliniska prövningar Intelligence. Tillgång här.
• Källa: https://singularityhub.com/2024/03/15/this-gene-increases-the-risk-of-alzheimers-scientists-finally-know-why/