Proteiner är sociala varelser. De är också kameleonter. Beroende på en cells behov omvandlas de snabbt i struktur och griper tag i andra biomolekyler i en intrikat dans.

Det är inte molekylär middagsteater. Dessa partnerskap är snarare hjärtat i biologiska processer. Vissa slår på eller av gener. Andra knuffar åldrande "zombie"-celler för att självförstöra eller hålla vår kognition och minne i toppform genom att omforma hjärnnätverk.

Dessa kopplingar har redan inspirerat ett brett utbud av terapier – och nya terapier skulle kunna accelereras av AI som kan modellera och designa biomolekyler. Men tidigare AI-verktyg fokuserade enbart på proteiner och deras interaktioner, och kastade deras icke-proteinpartners åt sidan.

Denna vecka, en studie in Vetenskap utökade AI:s förmåga att modellera ett brett utbud av andra biomolekyler som fysiskt griper tag i proteiner, inklusive de järnhaltiga små molekylerna som utgör centrum för syrebärare.

Leds av Dr. David Baker vid University of Washington, breddar den nya AI omfattningen av biomolekylär design. Döpt till RoseTTAFold All-Atom, bygger det på ett tidigare system med endast protein för att inkorporera en myriad av andra biomolekyler, såsom DNA och RNA. Det tillför också små molekyler - till exempel järn - som är integrerade i vissa proteinfunktioner.

AI:n lärde sig bara av komponenternas sekvens och struktur – utan någon aning om deras 3D-struktur – men kan kartlägga komplexa molekylära maskiner på atomnivå.

I studien, tillsammans med generativ AI, skapade RoseTTAFold All-Atom proteiner som lätt kan få tag i en hjärtsjukdomsmedicin. Algoritmen genererade också proteiner som reglerar hem, en järnrik molekyl som hjälper blod att transportera syre, och bilin, en kemikalie i växter och bakterier som absorberar ljus för deras ämnesomsättning.

Dessa exempel är bara bevis på konceptet. Teamet släpper RoseTTAFold All-Atom till allmänheten för forskare så att de kan skapa flera interagerande biokomponenter med mycket mer komplexitet än bara proteinkomplex. I sin tur kan skapelserna leda till nya terapier.

"Vårt mål här var att bygga ett AI-verktyg som kunde generera mer sofistikerade terapier och andra användbara molekyler", säger studieförfattaren Woody Ahern i ett pressmeddelande.

Dream On

År 2020 löste Google DeepMinds AlphaFold och Baker Labs RoseTTAFold problemet med förutsägelse av proteinstruktur som hade förbryllat forskare i ett halvt sekel och inlett en ny era av proteinforskning. Uppdaterade versioner av dessa algoritmer kartlade alla proteinstrukturer både kända och okända för vetenskapen.

Därefter utlöste generativ AI – tekniken bakom OpenAI:s ChatGPT och Googles Gemini – en kreativ frenesi av designerproteiner med ett imponerande utbud av aktivitet. Vissa nybildade proteiner reglerade ett hormon som höll kalciumnivåerna i schack. Andra ledde till konstgjorda enzymer eller proteiner som kunde ändrar lätt sin form som transistorer i elektroniska kretsar.

Genom att hallucinera en ny värld av proteinstrukturer har generativ AI potential att drömma om en generation syntetiska proteiner för att reglera vår biologi och hälsa.

Men det finns ett problem. Designerprotein AI-modeller har tunnelseende: Det är de alltför fokuserat på proteiner.

När man föreställer sig livets molekylära komponenter, kommer proteiner, DNA och fettsyror att tänka på. Men inuti en cell hålls dessa strukturer ofta samman av små molekyler som griper in i omgivande komponenter och bildar tillsammans en funktionell biosammansättning.

Ett exempel är hem, en ringliknande molekyl som innehåller järn. Hem är grunden för hemoglobin i röda blodkroppar, som transporterar syre genom hela kroppen och tar tag i omgivande proteinkrokar med hjälp av en mängd olika kemiska bindningar.

Till skillnad från proteiner eller DNA, som kan modelleras som en sträng av molekylära "bokstäver", är små molekyler och deras interaktioner svåra att fånga. Men de är avgörande för biologins komplexa molekylära maskiner och kan dramatiskt förändra deras funktioner.

Det är därför som forskarna i sin nya studie syftade till att bredda AI:s räckvidd bortom proteiner.

"Vi tänkte utveckla en metod för att förutsäga strukturen som kan generera 3D-koordinater för alla atomer" för en biologisk molekyl, inklusive proteiner, DNA och andra modifieringar, skrev författarna i sin artikel.

Tag Team

Teamet började med att modifiera en tidigare proteinmodellerande AI för att införliva andra molekyler.

AI fungerar på tre nivåer: Den första analyserar ett proteins endimensionella "bokstavssekvens", som ord på en sida. Därefter spårar en 2D-karta hur långt varje proteinord är från ett annat. Slutligen kartlägger 3D-koordinater - lite som GPS - proteinets övergripande struktur.

Sedan kommer uppgraderingen. För att införliva information om små molekyler i modellen lade teamet till data om atomära platser och kemiska kopplingar i de två första lagren.

I den tredje fokuserade de på kiralitet - det vill säga om en kemikalies struktur är vänster- eller högerhänt. Liksom våra händer kan kemikalier också ha spegelstrukturer med mycket olika biologiska konsekvenser. Precis som att ta på sig handskar, är det bara en kemikalies korrekta "handlighet" som kan passa en given "handske för biomontering".

RoseTTAFold All-Atom tränades sedan på flera datamängder med hundratusentals datapunkter som beskrev proteiner, små molekyler och deras interaktioner. Så småningom lärde det sig allmänna egenskaper hos små molekyler användbara för att bygga rimliga proteinsammansättningar. Som en förnuftskontroll lade teamet också till en "förtroendemätare" för att identifiera högkvalitativa förutsägelser - de som leder till stabila och funktionella biosammansättningar.

Till skillnad från tidigare AI-modeller med endast protein, kan RoseTTAFold All-Atom "modellera hela biomolekylära system", skrev teamet.

I en serie tester överträffade den uppgraderade modellen tidigare metoder när man lärde sig att "docka" små molekyler på ett givet protein - en nyckelkomponent i läkemedelsupptäckten - genom att snabbt förutsäga interaktioner mellan proteiner och icke-proteinmolekyler.

Brave New World

Att införliva små molekyler öppnar en helt ny nivå av anpassad proteindesign.

Som ett bevis på konceptet blandade teamet RoseTTAFold All-Atom med en generativ AI-modell de hade tidigare utvecklat och designade proteinpartners för tre olika små molekyler.

Den första var digoxigenin, som används för att behandla hjärtsjukdomar men kan ha biverkningar. Ett protein som tar tag i det minskar toxiciteten. Även utan förkunskaper om molekylen, designade AI flera proteinbindare som tempererade digoxigeninnivåerna när de testades i odlade celler.

AI designade också proteiner som binder till hem, en liten molekyl som är avgörande för syreöverföring i röda blodkroppar, och bilin, som hjälper en mängd olika varelser att absorbera ljus.

Till skillnad från tidigare metoder, förklarade teamet, kan AI "enkelt generera nya proteiner" som griper tag i små molekyler utan någon expertkunskap.

Den kan också göra mycket exakta förutsägelser om styrkan av kopplingar mellan proteiner och små molekyler på atomnivå, vilket gör det möjligt att rationellt bygga ett helt nytt universum av komplexa biomolekylära strukturer.

"Genom att ge vetenskapsmän överallt möjlighet att generera biomolekyler med oöverträffad precision, öppnar vi dörren till banbrytande upptäckter och praktiska tillämpningar som kommer att forma framtiden för medicin, materialvetenskap och vidare", säger Baker.

Bildkredit: Ian C. Haydon

• SEO-drivet innehåll och PR-distribution. Bli förstärkt idag.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Styrka dig själv. Tillgång här.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Kunskap förstärkt. Tillgång här.
• Platoesg. Kol, CleanTech, Energi, Miljö, Sol, Avfallshantering. Tillgång här.
• PlatoHealth. Biotech och kliniska prövningar Intelligence. Tillgång här.
• Källa: https://singularityhub.com/2024/03/08/this-ai-can-design-biomolecular-machines-with-atomic-precision/