När min farbror fick diagnosen glioblastom visste jag att han var på lånad tid.

Den dödligaste formen av hjärncancer, den sprider sig snabbt genom hjärnan med begränsade behandlingsalternativ. Kemoterapirundor höll tillfälligt de aggressiva tumörerna borta. Men de förstörde också hans sinne och immunförsvar. Han höll på i 13 månader — längre än den genomsnittliga överlevnadstidslinjen av de flesta patienter efter diagnos.

Hans historia är bara en av tiotusentals bara i USA. Trots decennier som letat efter en terapi förblir glioblastom en fruktansvärd, obehandlad fiende.

Men hopp kan komma inifrån. Denna månad, två studier genetiskt modifierade kroppens egna immunceller för att jaga och utplåna glioblastom hjärntumörer.

Terapier som använder dessa CAR (chimeric antigen receptor) T-celler har varit revolutionerande att ta itu med tidigare obehandlade blodcancer, såsom leukemi. Sedan 2017 har sex CAR T-baserade behandlingar godkänts av US Food and Drug Administration för flera typer av blodcancer. Snarare än en sista utväg har de nu gick in i den terapeutiska mainstreamen.

Men CAR T-terapier har alltid kämpat för att bekämpa solida tumörer. Glioblastom är en ännu svårare utmaning. Cancercellerna bildar förbindelser med neuroner, kopplar om neurala nätverk för att gradvis förändra hur hjärnan fungerar och så småningom beröva den kognitiv funktion. Detta gör det också nästan omöjligt att kirurgiskt ta bort tumörerna utan att skada hjärnan.

De nya kliniska prövningarna ger en strimma hopp om att behandlingen skulle kunna bromsa sjukdomen.

en, anförde av Dr. Bryan Choi vid Massachusetts General Hospital, fann en enda infusion av CAR T-celler krympte tumörerna hos tre personer med återkommande glioblastom. Annan från University of Pennsylvania Perelman School of Medicine använde en annan CAR T-formulering för att på liknande sätt minska storleken på hjärntumörer hos sex deltagare.

Även om den var lovande, var behandlingen inte ett botemedel. Tumörerna återkom hos flera personer efter sex månader. En man förblev dock cancerfri efter det.

För att vara tydlig är detta endast delresultat från en liten handfull deltagare. Både studier rekryterar fortfarande aktivt för att ytterligare utvärdera sina resultat.

Men för Choi är det ett steg mot att utöka CAR T-terapier bortom blodcancer. "Det ger trovärdighet för CAR T-cellers potentiella kraft att göra skillnad i solida tumörer, särskilt hjärnan," han berättade Natur.

Power of Two

Cancerceller är lömska. Vår kropps immunförsvar letar ständigt efter dem, men cellerna muterar snabbt för att undkomma övervakning.

T-celler är en av de viktigaste immuncellstyperna som håller utkik efter cancer. Under det senaste decenniet har forskare gett dem ett konstgjort uppsving med genteknik. Dessa genredigerade T-celler, som används i CAR T-terapier, kan bättre jaga cancerblodceller.

Så här fungerar det vanligtvis.

Läkare isolerar en persons T-celler och lägger genetiskt till extra proteinkrokar på deras ytor för att hjälpa dem att bättre lokalisera cancerceller. Liksom alla celler har cancerceller många protein-"fyrar" prickade längs deras utsida, några specifika för varje cancer. I CAR T-terapi är de nya krokarna designade för att enkelt greppa dessa proteiner eller antigener. Efter att ha återinfunderat de förstärkta cellerna tillbaka i kroppen kan de nu mer effektivt söka och förstöra cancerceller.

Även om strategin har förändrats för blodcancer, har den vacklat för solida tumörer - som de som växer i organ som bröst, lungor eller hjärna. En utmaning är att hitta rätt antigen. Till skillnad från leukemi består solida tumörer ofta av en blandning av celler, var och en med olika antigenfingeravtryck. Omprogrammering av T-celler för att rikta in sig på bara ett antigen innebär ofta att de missar andra cancerceller, vilket minskar behandlingens effektivitet.

"Utmaningen med GBM [glioblastom] och andra solida tumörer är tumörheterogenitet, vilket betyder att inte alla celler i en GBM-tumör är desamma eller har samma antigen som en CAR T-cell är konstruerad för att attackera," Dr. Stephen Bagley, som ledde den kliniska prövningen vid University of Pennsylvania, sade i ett pressmeddelande. "Varje persons GBM är unik för dem, så en behandling som fungerar för en patient kanske inte är lika effektiv för en annan."

Så varför inte lägga till en extra "krok" till CAR T-celler?

Tag-Team Triumph

Båda de nya studierna använde dual-target-metoden.

Chois team nollade på ett protein som kallas epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR). Proteinet är viktigt för den utvecklande hjärnan men kan leda till glioblastom i dess normala och muterade former. Problemet är att proteinet även förekommer i andra friska vävnader, såsom hud, lungor och tarm. Som en lösning lade teamet till ett "engagerande" protein för att binda T-celler till sitt mål.

Hos tre deltagare minskade en enda infusion direkt in i hjärnan storleken på deras tumörer på några dagar. Effekterna var "dramatiska och snabba", skrev laget. Cancern kom tillbaka hos två personer. Men i en person, en 72-årig man, minskade behandlingen hans hjärntumör med över 60 procent och varade mer än sex månader.

Penn Medicine-teamet riktade sig också mot EGFR. Dessutom grep deras CAR T-cellsrecept till ett annat protein som uppskattas markera över 75 procent av glioblastomen. Under de 48 timmarna efter en direkt infusion i hjärnan, krympte tumörerna hos alla sex deltagare, med effekterna som varade i minst två månader hos vissa. I åldern 33 till 71 år hade varje person minst ett återfall av tumörtillväxt innan behandlingen påbörjades.

"Vi är energiska av dessa resultat och är ivriga att fortsätta vår studie, som kommer att ge oss en bättre förståelse för hur denna CAR T-cellsterapi med dubbla mål påverkar ett bredare spektrum av individer med återkommande GBM [glioblastom]," Dr Donald O'Rourke sade i pressmeddelandet.

Behandlingen hade biverkningar. Även vid en lägre dos skadade det neuroner, en komplikation som måste hanteras med en stor dos av andra mediciner.

Till skillnad från tidigare CAR T-terapier, som infunderas i blodomloppet, kräver båda studierna direkt injektion i hjärnan. Även om de är potentiellt mer effektiva eftersom de konstruerade cellerna har direkt kontakt med sitt mål, är hjärnkirurgi aldrig idealisk.

Båda teamen ringer nu in sina formuleringar för att minska biverkningar och få terapierna att hålla längre. Penn Medicine-teamet kommer också att kartlägga CAR T-cellernas infiltration av hjärntumörer över tid. Den dubbla inriktningsmetoden kan göra det svårare för cancerceller att utveckla resistens mot terapin. Genom att bättre förstå dessa interaktioner är det möjligt att forskare kan bygga bättre CAR T-formuleringar för glioblastom och andra solida tumörer.

Det är ingen hemkörning. Men för dödliga hjärntumörer ger studierna en stråle av hopp.

Image Credit: NIAID

• SEO-drivet innehåll och PR-distribution. Bli förstärkt idag.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Styrka dig själv. Tillgång här.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Kunskap förstärkt. Tillgång här.
• Platoesg. Kol, CleanTech, Energi, Miljö, Sol, Avfallshantering. Tillgång här.
• PlatoHealth. Biotech och kliniska prövningar Intelligence. Tillgång här.
• Källa: https://singularityhub.com/2024/03/21/cell-therapy-takes-aim-at-deadly-brain-tumors-in-two-clinical-trials/