Quando meu tio foi diagnosticado com glioblastoma, eu sabia que ele estava com tempo emprestado.

Sendo a forma mais mortal de câncer no cérebro, ele se espalha rapidamente pelo cérebro, com opções de tratamento limitadas. Rodadas de quimioterapia mantiveram temporariamente os tumores agressivos sob controle. Mas também destruíram sua mente e seu sistema imunológico. Ele aguentou por 13 meses - mais do que o cronograma médio de sobrevivência da maioria dos pacientes após o diagnóstico.

Sua história é apenas uma dezenas de milhares apenas nos EUA. Apesar de décadas passadas à procura de uma terapia, o glioblastoma continua a ser um inimigo terrível e intratável.

Mas a esperança pode vir de dentro. Este mês, dois estudos modificaram geneticamente as células imunológicas do próprio corpo para caçar e eliminar tumores cerebrais de glioblastoma.

Terapias usando essas células T CAR (receptor de antígeno quimérico) foram revolucionários no combate a cancros do sangue anteriormente intratáveis, como a leucemia. Desde 2017, seis terapias baseadas em CAR T foram aprovadas pela Food and Drug Administration dos EUA para vários tipos de cancro do sangue. Em vez de um último recurso, eles agora entrou na corrente terapêutica.

Mas as terapias CAR T sempre lutaram para combater tumores sólidos. Os glioblastomas são um desafio ainda mais difícil. As células cancerosas formam conexões com neurônios, religando redes neurais para mudar progressivamente o funcionamento do cérebro e, eventualmente, roubando-lhe a função cognitiva. Isto também torna quase impossível a remoção cirúrgica dos tumores sem danificar o cérebro.

Os novos ensaios clínicos oferecem um vislumbre de esperança de que a terapia possa retardar a doença.

completaBryan Choi, do Massachusetts General Hospital, descobriu que uma única infusão de células T CAR reduziu os tumores em três pessoas com glioblastoma recorrente. Outro da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia, usou uma formulação CAR T diferente para reduzir de forma semelhante o tamanho dos tumores cerebrais em seis participantes.

Embora promissor, o tratamento não foi uma cura. Os tumores reapareceram em várias pessoas após seis meses. No entanto, um homem permaneceu livre do câncer além desse ponto.

Para ser claro, estes são apenas resultados provisórios de um pequeno grupo de participantes. Ambos caso ainda estão recrutando ativamente para avaliar melhor seus resultados.

Mas para Choi, é um passo em direção à expansão das terapias CAR T para além dos cânceres do sangue. “Isso dá credibilidade ao poder potencial das células CAR T para fazer a diferença em tumores sólidos, especialmente no cérebro”, ele disse Natureza.

Poder de Dois

As células cancerígenas são sorrateiras. O sistema imunológico do nosso corpo está constantemente em busca deles, mas as células sofrem mutações rapidamente para escapar da vigilância.

As células T são um dos principais tipos de células imunológicas que ficam de olho no câncer. Na última década, os cientistas deram-lhes um impulso artificial com a engenharia genética. Essas células T editadas por genes, usadas em terapias CAR T, podem caçar melhor as células sanguíneas cancerosas.

É assim que geralmente funciona.

Os médicos isolam as células T de uma pessoa e adicionam geneticamente “ganchos” de proteínas extras em suas superfícies para ajudá-los a localizar melhor as células cancerígenas. Como todas as células, as cancerosas têm muitos “faróis” de proteínas espalhados ao longo do seu exterior, alguns específicos para cada cancro. Na terapia CAR T, os novos ganchos são projetados para agarrar facilmente essas proteínas ou antígenos. Depois de reinfundir as células estimuladas de volta ao corpo, elas agora podem procurar e destruir de forma mais eficaz as células cancerígenas.

Embora a estratégia tenha mudado o jogo para os cancros do sangue, ela falhou para os tumores sólidos – como os que crescem em órgãos como os seios, os pulmões ou o cérebro. Um desafio é encontrar os antígenos certos. Ao contrário da leucemia, os tumores sólidos são frequentemente constituídos por uma mistura de células, cada uma com uma impressão digital de antígeno diferente. A reprogramação das células T para atingir apenas um antígeno muitas vezes significa que elas não detectam outras células cancerígenas, diminuindo a eficácia do tratamento.

“O desafio do GBM [glioblastoma] e de outros tumores sólidos é a heterogeneidade do tumor, o que significa que nem todas as células dentro de um tumor GBM são iguais ou têm o mesmo antígeno que uma célula T CAR foi projetada para atacar”, Dr. o ensaio clínico da Universidade da Pensilvânia, dito em um comunicado de imprensa. “O GBM de cada pessoa é único, portanto, um tratamento que funciona para um paciente pode não ser tão eficaz para outro.”

Então, por que não adicionar um “gancho” extra às células T CAR?

Triunfo de duplas

Ambos os novos estudos usaram o método de alvo duplo.

A equipe de Choi se concentrou em uma proteína chamada receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). A proteína é essencial para o cérebro em desenvolvimento, mas pode levar ao glioblastoma nas suas formas normais e mutadas. O problema é que a proteína também ocorre em outros tecidos saudáveis, como pele, pulmões e intestino. Como solução alternativa, a equipe adicionou uma proteína “engajadora” para prender as células T ao seu alvo.

Em três participantes, uma única infusão diretamente no cérebro diminuiu o tamanho dos tumores em poucos dias. Os efeitos foram “dramáticos e rápidos”, escreveu O time. O câncer voltou em duas pessoas. Mas em uma pessoa, um homem de 72 anos, o tratamento reduziu seu tumor cerebral em mais de 60% e durou mais de seis meses.

A equipe da Penn Medicine também teve como alvo o EGFR. Além disso, sua receita de células CAR T agarrou-se a outra proteína que, estima-se, marca mais de 75% dos glioblastomas. Nas 48 horas após uma infusão direta no cérebro, os tumores diminuíram em todos os seis participantes, com os efeitos durando pelo menos dois meses em alguns. Com idades entre 33 e 71 anos, cada pessoa teve pelo menos uma recaída do crescimento do tumor antes de iniciar o tratamento.

“Estamos entusiasmados com esses resultados e ansiosos para continuar nosso estudo, o que nos dará uma melhor compreensão de como essa terapia com células T CAR de alvo duplo afeta uma gama mais ampla de indivíduos com GBM [glioblastoma] recorrente”, disse o principal autor do estudo. Dr. Donald O'Rourke dito no comunicado de imprensa.

O tratamento teve efeitos colaterais. Mesmo em doses mais baixas, danificou os neurônios, uma complicação que teve de ser tratada com doses pesadas de outros medicamentos.

Ao contrário das terapias CAR T anteriores, que são infundidas na corrente sanguínea, ambos os estudos requerem injeção direta no cérebro. Embora potencialmente mais eficaz porque as células projetadas têm contato direto com seu alvo, a cirurgia cerebral nunca é ideal.

Ambas as equipes estão agora ajustando suas formulações para reduzir os efeitos colaterais e fazer com que as terapias durem mais. A equipe da Penn Medicine também mapeará a infiltração de tumores cerebrais pelas células T CAR ao longo do tempo. O método de direcionamento duplo pode tornar mais difícil para as células cancerígenas desenvolverem resistência à terapia. Ao compreender melhor essas interações, é possível que os pesquisadores possam construir melhores formulações de CAR T para glioblastoma e outros tumores sólidos.

Não é um home run. Mas para tumores cerebrais mortais, os estudos oferecem um raio de esperança.

Crédito de imagem: NIAID

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• Fonte: https://singularityhub.com/2024/03/21/cell-therapy-takes-aim-at-deadly-brain-tumors-in-two-clinical-trials/