Com apenas uma dose, os cientistas reduziram os níveis de colesterol em ratos. O tratamento durou pelo menos metade de suas vidas.

A cena pode parecer edição genética, mas não é. Em vez disso, depende um método promissor para controlar a atividade genética—sem alterar diretamente as letras do DNA. Chamada de “edição epigenética”, a tecnologia tem como alvo a maquinaria molecular que liga ou desliga os genes.

Em vez de reescrever letras genéticas, que podem causar trocas não intencionais de DNA, a edição epigenética poderia ser potencialmente mais segura, pois deixa intactas as sequências originais de DNA da célula. Os cientistas há muito consideram o método uma alternativa à edição baseada em CRISPR para controlar a atividade genética. Mas até agora só foi comprovado que funciona em células cultivadas em placas de Petri.

O novo estudo, publicado esta semana em Natureza, é uma primeira prova de conceito de que a estratégia também funciona dentro do corpo. Com apenas uma dose do editor epigenético infundida na corrente sanguínea, os níveis de colesterol dos ratos caíram rapidamente e permaneceram baixos por quase um ano, sem efeitos colaterais notáveis.

O colesterol alto é um importante fator de risco para ataques cardíacos, derrames e doenças dos vasos sanguíneos. Milhões de pessoas dependem de medicação diária para manter os seus níveis sob controlo, muitas vezes durante anos ou mesmo décadas. Uma dose simples e duradoura pode ser uma potencial mudança de vida.

“A vantagem aqui é que é um tratamento único, em vez de tomar comprimidos todos os dias”, disse o autor do estudo, Dr. Angelo Lombardo, do Instituto Científico San Raffaele. disse Natureza.

Além do colesterol, os resultados mostram o potencial da edição epigenética como uma poderosa ferramenta emergente para combater uma vasta gama de doenças, incluindo o cancro.

Para a Dra. Henriette O'Geen na Universidade da Califórnia, em Davis, é “o início de uma era de fuga ao corte do DNA”, mas ainda silenciando genes que causam doenças, abrindo caminho para uma nova família de curas.

Leveling Up

A edição genética está revolucionando a ciência biomédica, com o CRISPR-Cas9 liderando o processo. Nos últimos meses, Reino Unido e os EUA ambos deram luz verde para uma terapia de edição genética baseada em CRISPR para a doença falciforme e beta talassemia.

Essas terapias funcionam substituindo um gene disfuncional por uma versão saudável. Embora eficaz, isto requer o corte das cadeias de DNA, o que pode levar a cortes inesperados em outras partes do genoma. Alguns até apelidaram o CRISPR-Cas9 de um tipo de “vandalismo genômico”.

A edição do epigenoma evita esses problemas.

Significando literalmente “acima” do genoma, epigenética é o processo pelo qual as células controlam a expressão genética. É como as células formam identidades diferentes – tornando-se, por exemplo, células do cérebro, do fígado ou do coração – durante o desenvolvimento inicial, embora todas as células abriguem o mesmo modelo genético. A epigenética também conecta fatores ambientais – como a dieta – com a expressão genética, controlando de forma flexível a atividade genética.

Tudo isto depende de uma miríade de “etiquetas” químicas que marcam os nossos genes. Cada tag tem uma função específica. A metilação, por exemplo, desliga um gene. Assim como os post-its, as etiquetas podem ser facilmente adicionadas ou removidas com a ajuda de suas proteínas designadas – sem mutação nas sequências de DNA – tornando-as uma maneira intrigante de manipular a expressão genética.

Infelizmente, a flexibilidade do epigenoma também pode ser a sua ruína na concepção de um tratamento a longo prazo.

Quando as células se dividem, elas retêm todo o seu DNA, incluindo quaisquer alterações editadas. No entanto, as marcas epigenéticas são frequentemente eliminadas, permitindo que novas células comecem do zero. Não é tão problemático em células que normalmente não se dividem depois de maduras – por exemplo, neurônios. Mas para as células que se renovam constantemente, como as células do fígado, quaisquer alterações epigenéticas podem diminuir rapidamente.

Os pesquisadores debatem há muito tempo se a edição epigenética é durável o suficiente para funcionar como uma droga. O novo estudo abordou a preocupação de frente, visando um gene altamente expresso no fígado.

Trabalho em equipe

Conheça a PCSK9, uma proteína que mantém a lipoproteína de baixa densidade (LDL), ou “colesterol ruim”, sob controle. Seu gene está há muito tempo na mira da redução do colesterol em estudos farmacêuticos e de edição genética, tornando-o um alvo perfeito para o controle epigenético.

“É um gene bem conhecido que precisa ser desligado para diminuir o nível de colesterol no sangue”, dito Lombardo.

O objetivo final é metilar artificialmente o gene e assim silenciá-lo. A equipe primeiro se voltou para uma família de moléculas projetadas chamadas proteínas dedo de zinco. Antes do advento das ferramentas baseadas em CRISPR, estas eram as favoritas para manipular a atividade genética.

As proteínas do dedo de zinco podem ser projetadas para se concentrar especificamente em sequências genéticas, como um cão de caça. Depois de examinar muitas possibilidades, a equipe encontrou um candidato eficiente que tem como alvo específico a PCSK9 nas células do fígado. Eles então ligaram esse “transportador” a três fragmentos de proteínas que colaboram para metilar o DNA.

Os fragmentos foram inspirados por um grupo de editores epigenéticos naturais que ganham vida durante o desenvolvimento inicial do embrião. Relíquias de infecções passadas, nosso genoma possui sequências virais espalhadas por toda parte que são transmitidas de geração em geração. A metilação silencia esse “lixo” genético viral, com efeitos que muitas vezes duram a vida inteira. Por outras palavras, a natureza já criou um editor epigenético duradouro e a equipa aproveitou a sua solução genial.

Para entregar o editor, os pesquisadores codificaram as sequências de proteínas em uma única sequência de mRNA projetada – que as células podem usar para produzir novas cópias das proteínas, como nas vacinas de mRNA – e a encapsularam em uma nanopartícula personalizada. Uma vez injetadas em camundongos, as nanopartículas chegaram ao fígado e liberaram suas cargas úteis. As células do fígado ajustaram-se rapidamente ao novo comando e produziram as proteínas que interrompem a expressão da PCSK9.

Em apenas dois meses, os níveis de proteína PCSK9 dos ratos caíram 75%. O colesterol dos animais também diminuiu rapidamente e permaneceu baixo até o final do estudo, quase um ano depois. A duração real pode ser muito maior.

Ao contrário da edição genética, a estratégia é bater e fugir, explicou Lombardo. Os editores epigenéticos não ficaram dentro da célula, mas seus efeitos terapêuticos perduraram.

Como teste de estresse, a equipe realizou um procedimento cirúrgico que causou a divisão das células do fígado. Isso poderia acabar com a edição. Mas eles descobriram que durou várias gerações, sugerindo que as células editadas formaram uma espécie de “memória” que é hereditária.

Não se sabe se esses resultados duradouros se traduziriam em humanos. Temos uma expectativa de vida muito mais longa em comparação com os ratos e podemos exigir várias injeções. Aspectos específicos do editor epigenético também precisam ser retrabalhados para melhor adaptá-los aos genes humanos.

Enquanto isso, outras tentativas na redução dos níveis elevados de colesterol usando edição de base – um tipo de edição genética – já se mostraram promissores em um pequeno ensaio clínico.

Mas o estudo contribui para o crescente campo dos editores epigenéticos. Cerca de uma dezena de startups estão focadas na estratégia de desenvolver terapias para uma ampla gama de doenças, com um já em ensaios clínicos para combater cancros teimosos.

Tanto quanto sabem, os cientistas acreditam que é a primeira vez que alguém demonstra que uma abordagem única pode levar a efeitos epigenéticos duradouros em animais vivos, disse Lombardo. “Isso abre a possibilidade de uso mais amplo da plataforma.”

Crédito de imagem: Google DeepMind / Unsplash

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• Fonte: https://singularityhub.com/2024/02/29/gene-silencing-slashes-cholesterol-in-mice-no-gene-edits-required/