No século XVI, o cartógrafo belga Abraham Ortelius criou o primeiro atlas moderno do mundo – uma coleção de mapas que chamou de “O Teatro do Mundo”. Os mapas, desenhados por Ortelius e outros, detalhavam o que era na época o melhor conhecimento dos continentes, cidades, montanhas, rios, lagos e oceanos do mundo e ajudaram a inaugurar uma nova compreensão da geografia global.

Da mesma forma, a criação de atlas celulares – mapas de órgãos e corpos construídos célula por célula – está a anunciar uma nova era na nossa compreensão da biologia. Poderosas tecnologias de sequenciação e de imagem inventadas na última década estão a revelar com detalhes sem precedentes a composição dos órgãos e tecidos humanos, desde o pâncreas e o fígado até à placenta, bem como os de outros animais como o rato e a mosca da fruta. Com essas novas ferramentas, os pesquisadores podem imprimir impressões digitais de células individuais com base nos genes que elas expressam. Essa informação revelou distinções subtis e insuspeitadas entre as células e começou a iluminar como a diversidade de tipos de células pode ser essencial para o funcionamento saudável dos órgãos.

“Estamos neste momento incrível da ciência em que agora somos capazes de compreender a composição desses tipos de células”, disse Steve Quake, um bioengenheiro e biofísico da Universidade de Stanford que ajudou a desenvolver as tecnologias que tornam possíveis os atlas celulares. “Isso mudou a maneira como entendemos como funciona a biologia humana.”

Dois esforços de atlas de células, parte do National Institutes of Health's Censo de células cerebrais de US$ 250 milhões, que acabaram de divulgar suas descobertas, ilustram o entusiasmo que surge no campo. Hoje em Natureza, uma coalizão de laboratórios publicou nove estudos que formam coletivamente um atlas detalhado do cérebro do rato – o atlas cerebral de mamíferos mais abrangente até hoje. Descreve mais de 5,300 tipos de células encontradas em todo o órgão. A forma como essas células estão distribuídas e relacionadas entre si sugere muitas ideias intrigantes sobre a evolução do cérebro dos mamíferos.

No mês passado, em outra contribuição marcante para o projeto do atlas celular, uma rede global de colaboradores publicou um conjunto de papéis in Ciência periódicos que documentaram a incrível diversidade e complexidade celular do cérebro humano. Não é um atlas completo porque os cientistas traçaram apenas amostras de células do órgão. No entanto, oferece o mapa mais detalhado do cérebro humano já feito.

Devido a esse trabalho, está claro que o cérebro humano contém pelo menos 3,300 tipos distintos de neurônios, cada um expressando um conjunto diferente de genes, o que sugere que as células poderiam desempenhar uma série de funções ligeiramente diferentes. Acontece que grande parte dessa diversidade está nas regiões do cérebro menos estudadas e mais antigas do ponto de vista evolutivo.

Este atlas de células cerebrais humanas é apenas uma edição inicial. À medida que os cientistas continuam a tarefa de contabilizar e classificar cada célula do cérebro, provavelmente identificarão milhares de tipos de células adicionais.

Localizar e descrever a variedade de células é apenas o primeiro passo. Os cientistas então precisam descobrir quais funções as células desempenham e como elas se encaixam. Por essa razão, Quake e outros estão trabalhando para unir mapas de células de todo o corpo humano em um atlas de células humanas completo: um mapa de referência holístico de um ser humano que poderia ajudar a separar quais células específicas em quais tecidos erram para causar várias doenças. O primeiro rascunho desse atlas deverá ser publicado daqui a cerca de dois anos, segundo pesquisadores familiarizados com o estado do trabalho.

Embora ainda seja cedo, os cientistas prevêem que estes mapas responderão a questões fundamentais sobre as células, como funcionam e como podem mudar ao longo da vida de um organismo. “De certa forma, é um ato de fé, quase da mesma forma que o Projeto Genoma Humano foi”, disse Michael angelo, professor associado de patologia em Stanford. No entanto, “é um ato de fé muito justificado”.

A expressão única de uma célula

Até poucos anos atrás, com base em análises de nossos tecidos ao microscópio, a maioria dos pesquisadores acreditava que aproximadamente 36 trilhões de células em um corpo humano adulto poderiam ser categorizados em apenas algumas centenas de tipos distintos: três tipos de células musculares, células epiteliais e fibroblásticas na pele, vários tipos de neurônios no sistema nervoso, células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos e assim por diante. Mas os sucessos do Projecto Genoma Humano convidaram os investigadores a examinar mais profundamente a nossa composição celular, a nível genético.

As diferenças nas nossas células não provêm de diferenças nos próprios genes: cada célula do seu corpo contém uma cópia do seu DNA distinto e dos 20,000 genes para produzir proteínas que ele codifica. “O genoma é uma lista de peças”, disse Quake. “Não há como prever quais tipos de células surgem de um determinado genoma.”

Para distinguir um glóbulo branco de uma célula muscular em nível molecular, os cientistas precisam observar o RNA da célula. As transcrições de RNA copiadas das sequências de DNA transportam as instruções para a construção de proteínas para o ribossomo, o centro de construção de proteínas da célula. Portanto, os transcritos de RNA contêm informações sobre quais genes estão ativos e expressos em uma determinada célula.

Usando um poderoso conjunto de ferramentas genômicas unicelulares, os cientistas podem ler esses padrões de expressão para obter impressões digitais de uma célula. Estas ferramentas amadureceram ao longo dos últimos anos para que os cientistas possam agora observar de forma rápida e eficiente dezenas de milhares ou mesmo milhões de células numa única experiência.

“Uma vez que isso esteja implementado, nada o impedirá de fazer um atlas”, disse Quake. “Tudo meio que caiu em cascata.”

Atlas celulares começaram a aparecer. Os cientistas começaram examinando a expressão genética em células individuais de organismos modelo como moscas-das-frutas e ratos. Desde então, eles passaram para os humanos. No último ano, mapas de veias de sangue, tumores, placenta, rim e intestino, entre outros tecidos, foram publicados em revistas de alto nível. Muitos destes atlas não só analisaram as identidades das células, mas também mapearam precisamente onde essas células estavam localizadas nos tecidos – informação crítica para a compreensão de quais células podem estar envolvidas com doenças.

“A quantidade de coleta de dados é alucinante”, disse Elizabeth Rhea, professor assistente de pesquisa da Universidade de Washington que não está envolvido em nenhum esforço de atlas celular. Ela refletiu sobre a rapidez com que as tecnologias avançaram: há 12 anos, quando era estudante de pós-graduação na Universidade Vanderbilt, Rhea examinaria a expressão de um único gene no cérebro e no fígado de camundongos em desenvolvimento. Agora “somos capazes de fazer isso, mas para cada gene expresso em cada célula de um pedaço de tecido”, disse ela.

A cada novo atlas celular, os pesquisadores tiveram que considerar quanta complexidade faltava antes. A revisão dos dados às vezes fazia com que Angelo se sentisse como se estivesse vendo vídeos de fractais em loop interminável, disse ele. “Você continua ampliando” e o padrão continua indefinidamente; quanto mais você descobre, mais você percebe que há mais para descobrir. “Muito disso é meio assustador.”

Isto provou ser verdade para muitos órgãos humanos – especialmente o cérebro.

Diversidade alucinante

A complexidade do cérebro humano, na sua construção e funcionamento, limitou a nossa capacidade de o compreender. Seus 86 bilhões de neurônios são pequenas faíscas que animam pensamentos, percepções, sentimentos e funções importantes em todo o corpo. Fabian Theis, diretor do centro de saúde computacional de Helmholtz Munique, que trabalha em vários esforços de atlas, mas não esteve envolvido no atlas cerebral, lembra-se de um colega que lhe disse que o cérebro é como um organismo separado. “É como se fossem 100 órgãos unidos em um”, disse ele.

Claudia Doege, professor associado de patologia e biologia celular na Universidade de Columbia, concorda com essa opinião. “Você precisa reunir muitas pessoas para resolver essa grande bagunça”, disse ela.

Doege estuda o hipotálamo, uma parte antiga e crítica do cérebro que evoluiu para controlar funções corporais básicas como temperatura corporal, frequência cardíaca e fome. Em 2020, ela foi convidada para ajudar a interpretar dados do atlas cerebral coletados de tecidos hipotalâmicos – uma rara oportunidade de sondar a região cerebral raramente amostrada.

Foi uma “tarefa gigantesca”, disse Hannah Glover, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Doege. Amaldiçoando intermitentemente seu computador, Glover passou meses vasculhando literatura e atlas de referência para identificar genes expressos em diferentes regiões do cérebro e comparando-os com os genes encontrados no hipotálamo recém-analisado.

A análise revelou “uma diversidade extrema”, disse Doege. Eles identificaram mais de 350 populações distintas de neurônios e 19 populações de células não neuronais de 10 regiões diferentes do hipotálamo.

Outros grupos de pesquisa que trabalham no censo das células cerebrais apoiaram isso. Rebecca Hodge, pesquisador assistente do Allen Institute for Brain Science, em Seattle, que foi coautor de vários dos novos Ciência artigos, também descobriram que a maioria dos tipos de células estava localizada em partes evolutivamente antigas do cérebro.

“Essa foi uma das primeiras descrições de tanta diversidade celular fora do córtex”, disse Hodge, referindo-se à região muito estudada do cérebro onde ocorrem funções de ordem superior, como o pensamento crítico. “Provavelmente estamos apenas arranhando a superfície da verdadeira diversidade celular existente.”

Em todo o cérebro, as equipas de investigação descobriram mais de 3,300 tipos diferentes de neurónios – e esse relato está certamente incompleto. O atlas mais abrangente do cérebro do rato até à data, publicado hoje, identificou 5,300 tipos de células, incluindo neurónios e glia. Faltam dados do censo celular de algumas áreas do projeto, como a medula. Ainda assim, os investigadores pensam que a contagem completa dos tipos de células do cérebro humano, quando compilada, será provavelmente semelhante.

“Achamos que provavelmente não existem muitos mais tipos de células no cérebro humano em comparação com o cérebro do rato”, disse Hongkui Zeng, diretor do Allen Institute for Brain Science, que liderou o esforço do atlas de células cerebrais de camundongos. Os investigadores já compararam conjuntos de dados de atlas cerebrais das duas espécies e, com base no que viu, Zeng coloca a sua estimativa pessoal em “provavelmente algo entre 5,000 a 10,000” tipos de células no cérebro humano.

O trabalho do cérebro do rato faz mais do que enumerar os tipos de células: também coloca essas células no contexto da sua região cerebral. como um atlas navegável. A partir dessa informação posicional adicionada, os investigadores tiraram novas conclusões fascinantes.

Eles descobriram que, tal como no cérebro humano, as regiões mais antigas do cérebro do rato, como o hipotálamo e a amígdala, contêm a maior parte da sua diversidade celular. No entanto, esses vários tipos de células estão intimamente relacionados entre si e apresentam relativamente poucas diferenças. Em contraste, as regiões cerebrais mais evolutivamente novas, como o cerebelo e o tálamo, contêm menos tipos de células em geral. Mas os seus tipos de células são altamente distintos uns dos outros, e cada região do cérebro contém tipos de células exclusivos.

Os autores levantaram a hipótese de que, como o antigo hipotálamo desempenha funções básicas críticas para sustentar a vida, como metabolismo, respiração e reprodução, ele foi restringido evolutivamente. Demorou mais para evoluir, resultando em mais tipos de células, mas as células não podiam se afastar muito de seu tipo básico. “Os circuitos estão bem estabelecidos e cada vez que você faz uma mudança, você pode colocar a vida do animal em risco”, disse Zeng.

As regiões cerebrais mais recentes, como o córtex, por outro lado, desempenham funções como cognição e emoção que ajudam os animais a se adaptarem a novos ambientes e desafios, disse ela. Estas regiões cerebrais menos restritas foram capazes de evoluir mais rapidamente e mais longe, resultando em tipos de células cerebrais distintos para cada região.

As descobertas do cérebro do rato antecipam os tipos de descobertas que os cientistas provavelmente farão quando o atlas do cérebro humano estiver concluído. O trabalho humano já está fornecendo “fatos básicos sobre a evolução do cérebro que ninguém conhecia antes”, disse Thomas Naselaris, professor associado da Universidade de Minnesota que não está envolvido em nenhum esforço de atlas. “Ninguém tem ideia do que estes novos fatos implicam para a evolução da cognição humana. Mas são factos muito básicos que ninguém sabia, por isso provavelmente irão revelar-se importantes.”

Eventualmente, os pesquisadores planejam usar os detalhes celulares desses novos mapas cerebrais como guias para melhorar o tratamento de distúrbios neurológicos. “Uma das coisas que considero críticas na criação desses atlas é que eles fornecem uma base ou referência para a compreensão de como as coisas estão mudando no contexto da doença”, disse Hodge.

Por exemplo, apesar de décadas de investigação, os cientistas ainda não sabem realmente o que causa a doença de Alzheimer. É possível que a nossa compreensão da doença seja dificultada por um mapa simplificado da composição do cérebro. A especificidade de um atlas celular poderia tornar a pesquisa e os medicamentos mais precisos e impactantes.

Uma ponte para o corpo inteiro

Somente as descobertas dentro do atlas de células cerebrais são estonteantes. Mas então considere que outros atlas celulares estão revelando tendências semelhantes. Órgão após órgão, os pesquisadores parecem estar encontrando uma diversidade maior de tipos de células do que esperavam. Estas descobertas sugerem que o funcionamento saudável dos tecidos depende muitas vezes da combinação certa de células que desempenham funções ligeiramente diferentes. Cada atlas celular individual oferece, portanto, novas possibilidades quase incalculáveis ​​para a compreensão de uma região do corpo e de todas as coisas que podem dar errado com ela.

Alguns pesquisadores têm um objetivo maior em mente: querem unir todos os mapas para criar o que Roser Vento Tormo, líder do grupo de genética celular do Instituto Wellcome Sanger, comparado a um “Google Maps” do corpo humano.

Como uma versão biológica do esforço de Ortelius, o Atlas de Células Humanas O projeto está trabalhando para elaborar um mapa que cubra todos os 36 trilhões de células do corpo humano, vinculando mapas de referência fornecidos por cientistas de todo o mundo. Fundado em 2016, o projeto conta agora com mais de 2,300 colaboradores e financiadores de alto nível, como os Institutos Nacionais de Saúde e a União Europeia, entre muitos outros grupos científicos e privados.

A primeira versão do atlas de células humanas está tentadoramente perto da sua grande revelação: deverá ser concluída em cerca de dois anos, disse Vento-Tormo. É improvável que inclua perfis de todos os tipos de células humanas. Tal como os primeiros atlas geográficos, ou o primeiro genoma humano publicado, o primeiro atlas de células humanas estará incompleto no seu lançamento, mas com planos para o rever repetidamente. “Estamos no início”, disse Vento-Tormo.

Os futuros atlas celulares provavelmente também investigarão a identidade celular mais profundamente. A maioria dos mapas celulares analisa apenas o RNA mensageiro, que “nem mesmo é o único tipo de RNA na célula”, disse Quake. Além disso, um gene expresso não significa necessariamente que uma proteína específica esteja presente numa célula. Um objetivo futuro é reunir dados sobre quais proteínas e outros produtos moleculares estão presentes em células individuais, disse Rhea.

Mesmo depois de concluído o primeiro mapa celular humano completo, o trabalho não estará concluído. Um objetivo central do projeto Human Cell Atlas é representar toda a gama da diversidade humana, o que exigirá muitas amostras de populações de todo o mundo para mapear completamente a nossa diversidade celular. Essas amostras precisarão considerar muitos eixos de diversidade: sexo, idade, ancestralidade, estado de doença e muito mais.

O trabalho assustador que temos pela frente não pode extinguir a alegria dos pesquisadores com os atlas atuais. “Será muito emocionante ver o que resultará de tudo isso nos próximos dois ou três anos”, disse Angelo. As primeiras edições destes atlas já revelam o quanto ainda temos que aprender sobre biologia básica, ao mesmo tempo que levantam questões totalmente novas – sinais claros do início de uma nova revolução científica.

“Com certeza aprenderemos muito com esses esforços”, disse Naselaris. “Simplesmente não sabemos o que aprenderemos porque nos faltam os factos básicos necessários para formular a maioria das questões importantes.” Tal como os primeiros atlas dos geógrafos, onde faltavam rios, montanhas e, por vezes, países inteiros, estes atlas são os primeiros rascunhos do que está por vir.

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