Na virada do século 20, o Dr. Alois Alzheimer notou mudanças peculiares em um cérebro recém-removido. O cérebro pertencia a uma mulher de 50 anos que gradualmente perdeu a memória e teve dificuldades para dormir, aumentou a agressividade e, eventualmente, paranóia.

Sob o microscópio, seu cérebro estava repleto de emaranhados de aglomerados de proteínas. Curiosamente, bolhas brilhantes de gordura também se acumularam dentro das células cerebrais, mas não eram neurônios – as células cerebrais que brilham com eletricidade e estão subjacentes aos nossos pensamentos e memórias. Em vez disso, as bolsas de gordura se acumularam nas células cerebrais de suporte chamadas glia.

Os cientistas há muito pensam que aglomerados de proteínas tóxicas levam ou agravam a doença de Alzheimer. Décadas de trabalho destinadas a desmantelar estes aglomerados fracassaram, em grande parte, o que valeu ao esforço o apelido de “cemitério dos sonhos”. Houve uma vitória recente. No início de 2023, a Food and Drug Administration dos EUA aprovou um medicamento para Alzheimer que retardou ligeiramente o declínio cognitivo ao inibir aglomerados de proteínas, embora em meio a muita controvérsia sobre sua segurança.

Um número crescente de especialistas está explorando outras maneiras de combater o transtorno da alimentação mental. Tony Wyss-Coray, de Stanford, acha que uma resposta pode vir da fonte original; As primeiras descrições de Alois Alzheimer de bolhas de gordura dentro das células da glia - mas com um toque genético moderno.

In um novo estudo, a equipe visou as bolhas gordurosas como uma potencial causa da doença de Alzheimer. Usando tecido cerebral doado de pessoas com a doença, eles identificaram um tipo de célula que é especialmente vulnerável aos depósitos de gordura – a microglia, as principais células imunológicas do cérebro.

Nem todas as pessoas com Alzheimer tinham microglia excessivamente gordurosa. Aqueles que o fizeram abrigavam uma variante específica de um gene, chamada APOE4. Os cientistas sabem há muito tempo que o APOE4 aumenta o risco de Alzheimer, mas a razão pela qual permanece um mistério.

As bolhas gordurosas podem ser a resposta. Células de microglia produzidas em laboratório de pessoas com APOE4 rapidamente acumularam bolhas e as expeliram nas células vizinhas. Quando tratados com líquidos contendo bolhas, os neurônios saudáveis ​​desenvolveram sinais clássicos da doença de Alzheimer.

Os resultados revelam uma nova ligação entre fatores de risco genéticos para a doença de Alzheimer e bolhas de gordura nas células imunológicas do cérebro, disse a equipe. escreveu em seu papel.

“Isso abre um novo caminho para o desenvolvimento terapêutico”, disse o Dr. Michal Haney, da Universidade da Pensilvânia, que não esteve envolvido no estudo. disse New Scientist.

O gene do esquecimento

Dois tipos de proteínas estão no centro da pesquisa sobre Alzheimer.

Um deles é o beta-amilóide. Essas proteínas começam como fios finos, mas gradualmente se prendem e formam grandes aglomerados que se acumulam na parte externa dos neurônios. Outro culpado é tau. Normalmente inócuo, o tau eventualmente forma emaranhados dentro dos neurônios que não podem ser facilmente decompostos.

Juntas, as proteínas inibem as funções normais dos neurônios. A dissolução ou bloqueio desses aglomerados deveria, em teoria, restaurar a saúde neuronal, mas a maioria dos tratamentos mostrou melhora mínima ou nenhuma melhora na memória ou na cognição em ensaios clínicos.

Enquanto isso, estudos genômicos descobriram que um gene chamado APOE é um regulador genético da doença. Ele vem em múltiplas variantes: APOE2 é protetor, enquanto APOE4 aumenta o risco de doenças em até 12 vezes - ganhando o apelido de “esquecendo o gene.” Os estudos são Em andamento para fornecer geneticamente variantes protetoras que eliminem as consequências negativas da APOE4. Os pesquisadores esperam que esta abordagem possa interromper os déficits cognitivos ou de memória antes que eles ocorram.

Mas por que algumas variantes do APOE são protetoras e outras não? Bolhas gordurosas podem ser as culpadas.

Gastronomia Celular

A maioria das células contém pequenas bolhas de gordura. Apelidadas de “gotículas lipídicas”, elas são um essencial fonte de energia. As bolhas interagem com outros componentes celulares para controlar o metabolismo da célula.

Cada bolha tem um núcleo de gorduras intrincadamente organizadas, rodeado por um “envoltório plástico” molecular flexível. As gotículas lipídicas podem crescer ou diminuir rapidamente de tamanho para amortecer os níveis tóxicos de moléculas gordurosas na célula e direcionar as respostas imunológicas contra infecções no cérebro.

APOE é um gene importante que regula essas gotículas lipídicas. O novo estudo perguntou se os depósitos de gordura são a razão pela qual o APOE4 aumenta o risco da doença de Alzheimer.

A equipe primeiro mapeou todas as proteínas em diferentes tipos de células em tecidos cerebrais doados de pessoas com Alzheimer. Alguns tinham a perigosa variante APOE4; outros tinham APOE3, o que não aumenta o risco de doenças. Ao todo, a equipe analisou cerca de 100,000 mil células – incluindo neurônios e uma miríade de outros tipos de células cerebrais, como a microglia das células imunológicas.

Comparando os resultados das duas variantes genéticas, a equipe encontrou uma diferença marcante. Pessoas com APOE4 apresentavam níveis muito mais elevados de uma enzima que gera gotículas lipídicas, mas apenas na microglia. As gotículas coletadas ao redor do núcleo – que abriga nosso material genético – são semelhantes à primeira descrição de depósitos de gordura de Alois Alzheimer.

As gotículas lipídicas também aumentaram os níveis de proteínas perigosas na doença de Alzheimer, incluindo amiloide e tau. Num teste cognitivo padrão em ratos, mais gotículas lipídicas correlacionaram-se com um pior desempenho. Tal como os humanos, os ratos com a variante APOE4 tinham muito mais micróglia gordurosa do que aqueles com a APOE3 “neutra”, e as células imunitárias tinham níveis mais elevados de inflamação.

Embora as gotículas se acumulassem dentro da microglia, elas também danificaram prontamente os neurônios próximos.

Num teste, a equipa transformou células da pele de pessoas com APOE4 num estado semelhante ao das células estaminais. Com uma dose específica de produtos químicos, eles estimularam as células a se desenvolverem em neurônios com o genótipo APOE4.

Eles então reuniram secreções da microglia com níveis altos ou baixos de gotículas lipídicas e trataram os neurônios modificados com os líquidos. As secreções com baixos níveis de bolhas gordurosas não prejudicaram as células. Mas os neurónios que receberam doses elevadas de gotículas lipídicas transformaram rapidamente a tau – uma proteína clássica da doença de Alzheimer – na sua forma causadora de doença. Eventualmente, esses neurônios morreram.

Esta não é a primeira vez que bolhas gordurosas foram ligada à doença de Alzheimer, mas agora temos uma compreensão mais clara do porquê. Gotículas lipídicas se acumulam na microglia com APOE4, transformando essas células em um estado inflamatório que prejudica os neurônios próximos – levando potencialmente à sua morte. O estudo se soma a trabalhos recentes que destacam respostas imunológicas irregulares no cérebro como um dos principais impulsionadores do Alzheimer e de outras doenças neurodegenerativas.

Ainda não está claro se a redução dos níveis de gotículas lipídicas pode aliviar os sintomas de Alzheimer em pessoas com APOE4, mas a equipe está ansiosa para tentar.

Uma rota é inibir geneticamente a enzima que cria as gotículas lipídicas na microglia APOE4. Outra opção é usar drogas para ativar o sistema de eliminação embutido na célula – basicamente, uma bolha cheia de ácido – para quebrar as bolhas gordurosas. É uma estratégia bem conhecida que já foi usada anteriormente para destruir aglomerados de proteínas tóxicas, mas poderia ser reformulada para eliminar gotículas lipídicas.

“Nossas descobertas sugerem uma ligação entre os fatores de risco genéticos para a doença de Alzheimer e o acúmulo de gotículas lipídicas microgliais… fornecendo potencialmente estratégias terapêuticas para a doença de Alzheimer”, escreveu a equipe em seu artigo.

Como próximo passo, eles estão explorando se a variante protetora do APOE2 pode impedir o acúmulo de gotículas lipídicas na microglia e, talvez, eventualmente, salvar a memória e a cognição do cérebro.

Crédito de imagem: Richard Watts, PhD, Universidade de Vermont e Fair Neuroimaging Lab, Oregon Health and Science University

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• Fonte: https://singularityhub.com/2024/03/15/this-gene-increases-the-risk-of-alzheimers-scientists-finally-know-why/