As proteínas são criaturas sociais. Eles também são camaleões. Dependendo das necessidades de uma célula, elas transformam-se rapidamente em estrutura e agarram-se a outras biomoléculas numa dança intrincada.

Não é um jantar teatral molecular. Pelo contrário, estas parcerias são o coração dos processos biológicos. Alguns ativam ou desativam genes. Outros estimulam as células “zumbis” envelhecidas a se autodestruírem ou mantêm nossa cognição e memória em ótima forma, remodelando as redes cerebrais.

Estas ligações já inspiraram uma vasta gama de terapias – e novas terapias poderiam ser aceleradas pela IA que pode modelar e conceber biomoléculas. Mas as ferramentas de IA anteriores focavam-se exclusivamente nas proteínas e nas suas interações, deixando de lado os seus parceiros não proteicos.

Esta semana, um estudo in Ciência expandiu a capacidade da IA ​​de modelar uma ampla variedade de outras biomoléculas que se agarram fisicamente às proteínas, incluindo as pequenas moléculas contendo ferro que formam o centro dos transportadores de oxigênio.

Liderada pelo Dr. David Baker, da Universidade de Washington, a nova IA amplia o escopo do design biomolecular. Apelidado de RoseTTAFold All-Atom, ele se baseia em um sistema anterior apenas de proteínas para incorporar uma infinidade de outras biomoléculas, como DNA e RNA. Também adiciona pequenas moléculas – por exemplo, ferro – que são essenciais para certas funções proteicas.

A IA aprendeu apenas com a sequência e estrutura dos componentes – sem qualquer ideia da sua estrutura 3D – mas pode mapear máquinas moleculares complexas a nível atómico.

No estudo, quando combinado com IA generativa, o RoseTTAFold All-Atom criou proteínas que facilmente se agarraram a um medicamento para doenças cardíacas. O algoritmo também gerou proteínas que regulam o heme, uma molécula rica em ferro que ajuda o sangue a transportar oxigênio, e a bilina, uma substância química presente em plantas e bactérias que absorve luz para seu metabolismo.

Esses exemplos são apenas provas de conceito. A equipe está lançando o RoseTTAFold All-Atom ao público para que os cientistas possam criar múltiplos biocomponentes interativos com muito mais complexidade do que apenas os complexos de proteínas. Por sua vez, as criações poderão levar a novas terapias.

“Nosso objetivo aqui era construir uma ferramenta de IA que pudesse gerar terapias mais sofisticadas e outras moléculas úteis”, disse o autor do estudo, Woody Ahern, em um comunicado à imprensa.

Dream On

Em 2020, AlphaFold do Google DeepMind e RoseTTAFold do Baker Lab resolveram o problema de previsão da estrutura de proteínas que confundiu os cientistas por meio século e inaugurou uma nova era na pesquisa de proteínas. Versões atualizadas desses algoritmos mapearam todas as estruturas proteicas conhecidas e desconhecidas pela ciência.

Em seguida, a IA generativa – a tecnologia por trás do ChatGPT da OpenAI e do Gemini do Google – desencadeou um frenesi criativo de proteínas de design com uma gama impressionante de atividades. Algumas proteínas recém-geradas regulavam um hormônio que mantinha os níveis de cálcio sob controle. Outros levaram a enzimas ou proteínas artificiais que poderiam mudam facilmente de forma como transistores em circuitos eletrônicos.

Ao alucinar um novo mundo de estruturas proteicas, a IA generativa tem o potencial de sonhar com uma geração de proteínas sintéticas para regular a nossa biologia e saúde.

Mas há um problema. Os modelos de IA de proteínas projetadas têm visão de túnel: eles são também focado em proteínas.

Ao visualizar os componentes moleculares da vida, vêm à mente proteínas, DNA e ácidos graxos. Mas dentro de uma célula, essas estruturas são frequentemente mantidas unidas por pequenas moléculas que se misturam com os componentes circundantes, formando juntas uma biomontagem funcional.

Um exemplo é o heme, uma molécula em forma de anel que incorpora ferro. O heme é a base da hemoglobina nos glóbulos vermelhos, que transporta oxigênio por todo o corpo e se agarra aos “ganchos” de proteínas circundantes usando uma variedade de ligações químicas.

Ao contrário das proteínas ou do ADN, que podem ser modelados como uma série de “letras” moleculares, as pequenas moléculas e as suas interações são difíceis de capturar. Mas eles são essenciais para as complexas máquinas moleculares da biologia e podem alterar dramaticamente as suas funções.

É por isso que, no seu novo estudo, os investigadores pretenderam alargar o âmbito da IA ​​para além das proteínas.

“Decidimos desenvolver um método de previsão de estrutura capaz de gerar coordenadas 3D para todos os átomos” de uma molécula biológica, incluindo proteínas, DNA e outras modificações, escreveram os autores em seu artigo.

Tag Team

A equipe começou modificando uma IA anterior de modelagem de proteínas para incorporar outras moléculas.

A IA funciona em três níveis: O primeiro analisa a sequência unidimensional de “letras” de uma proteína, como palavras em uma página. A seguir, um mapa 2D rastreia a distância entre cada “palavra” de proteína da outra. Finalmente, as coordenadas 3D – um pouco como o GPS – mapeiam a estrutura geral da proteína.

Depois vem a atualização. Para incorporar informações de pequenas moléculas ao modelo, a equipe adicionou dados sobre locais atômicos e conexões químicas nas duas primeiras camadas.

No terceiro, eles se concentraram na quiralidade – isto é, se a estrutura de um produto químico é canhota ou destra. Tal como as nossas mãos, os produtos químicos também podem ter estruturas espelhadas com consequências biológicas muito diferentes. Assim como calçar luvas, apenas a “lateralidade” correta de um produto químico pode caber em uma determinada “luva” de biomontagem.

RoseTTAFold All-Atom foi então treinado em vários conjuntos de dados com centenas de milhares de pontos de dados descrevendo proteínas, pequenas moléculas e suas interações. Eventualmente, aprendeu propriedades gerais de pequenas moléculas úteis para construir conjuntos de proteínas plausíveis. Como verificação de sanidade, a equipe também adicionou um “medidor de confiança” para identificar previsões de alta qualidade – aquelas que levam a biomontagens estáveis ​​e funcionais.

Ao contrário dos modelos anteriores de IA apenas com proteínas, o RoseTTAFold All-Atom “pode modelar sistemas biomoleculares completos”, escreveu a equipe.

Numa série de testes, o modelo atualizado superou os métodos anteriores ao aprender a “acoplar” pequenas moléculas a uma determinada proteína – um componente chave na descoberta de medicamentos – ao prever rapidamente interações entre proteínas e moléculas não proteicas.

Admirável Mundo Novo

A incorporação de pequenas moléculas abre um novo nível de design de proteínas personalizadas.

Como prova de conceito, a equipe combinou o RoseTTAFold All-Atom com um modelo de IA generativo que eles tinham desenvolvido anteriormente e projetou parceiros proteicos para três pequenas moléculas diferentes.

A primeira foi a digoxigenina, usada no tratamento de doenças cardíacas, mas que pode ter efeitos colaterais. Uma proteína que se agarra a ela reduz a toxicidade. Mesmo sem conhecimento prévio da molécula, a IA projetou vários ligantes de proteínas que moderaram os níveis de digoxigenina quando testados em células cultivadas.

A IA também projetou proteínas que se ligam ao heme, uma pequena molécula crítica para a transferência de oxigênio nos glóbulos vermelhos, e à bilina, que ajuda uma variedade de criaturas a absorver luz.

Ao contrário dos métodos anteriores, explicou a equipe, a IA pode “gerar prontamente novas proteínas” que se agarram a pequenas moléculas sem qualquer conhecimento especializado.

Também pode fazer previsões altamente precisas sobre a força das ligações entre proteínas e pequenas moléculas a nível atómico, tornando possível construir racionalmente um universo totalmente novo de estruturas biomoleculares complexas.

“Ao capacitar cientistas de todo o mundo para gerar biomoléculas com uma precisão sem precedentes, estamos abrindo a porta para descobertas inovadoras e aplicações práticas que moldarão o futuro da medicina, da ciência dos materiais e muito mais”, disse Baker.

Crédito da imagem: Ian C. Haydon

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• Fonte: https://singularityhub.com/2024/03/08/this-ai-can-design-biomolecular-machines-with-atomic-precision/