O último mamute peludo vagou pela vasta tundra ártica há 4,000 anos. Seus genes ainda vivem em um animal majestoso hoje: o elefante asiático.

Com 99.6% de semelhança na sua composição genética, os elefantes asiáticos são o ponto de partida perfeito para um plano ousado para trazer o mamute – ou algo próximo a ele – de volta da extinção. O projeto, lançado pela empresa de biotecnologia Colossal em 2021, levantou sobrancelhas por seu objetivo lunar.

O manual geral parece simples.

O primeiro passo é sequenciar e comparar os genomas do mamute e do elefante. Em seguida, os cientistas identificarão os genes por detrás das características físicas – cabelo comprido, depósitos de gordura – que permitiram aos mamutes prosperar em temperaturas congelantes e depois inseri-los nas células dos elefantes através da edição genética. Finalmente, a equipe transferirá o núcleo – que abriga o DNA – das células editadas para um óvulo de elefante e implantará o embrião em um substituto.

O problema? Os elefantes asiáticos estão em perigo e as suas células – especialmente os ovos – são difíceis de encontrar.

Na semana passada, a empresa relatou uma solução alternativa importante. Pela primeira vez, eles transformaram células da pele de elefante em células-tronco, cada uma com potencial para se transformar em qualquer célula ou tecido do corpo.

O avanço torna mais fácil validar os resultados da edição genética em laboratório antes de se comprometer com uma potencial gravidez – que dura até 22 meses para os elefantes. Os cientistas poderiam, por exemplo, persuadir as células-tronco do elefante modificadas a se tornarem células ciliadas e testar as edições genéticas que dão ao mamute sua icônica pelagem espessa e quente.

Estas células estaminais pluripotentes induzidas, ou iPSCs, têm sido especialmente difíceis de produzir a partir de células de elefante. Os animais “são uma espécie muito especial e apenas começamos a arranhar a superfície da sua biologia fundamental”, dito Dra. Eriona Hysolli, que dirige biociências na Colossal, em um comunicados à CMVM.

Como a abordagem só precisa de uma amostra de pele de um elefante asiático, ela ajuda muito a proteger as espécies ameaçadas. A tecnologia também poderia apoiar a conservação dos elefantes vivos, fornecendo programas de reprodução com ovos artificiais feitos de células da pele.

“Os elefantes podem receber o prêmio ‘mais difícil de reprogramar’” dito George Church, geneticista de Harvard e cofundador da Colossal, “mas aprender como fazer isso de qualquer maneira ajudará muitos outros estudos, especialmente sobre espécies ameaçadas”.

Vire atrás do relógio

Quase duas décadas atrás, o biólogo japonês Dr. Shinya Yamanaka revolucionou a biologia ao restaurar células maduras a um estado semelhante ao das células-tronco.

Demonstrada pela primeira vez em ratos, a técnica ganhadora do Prêmio Nobel requer apenas quatro proteínas, chamadas em conjunto de fatores de Yamanaka. As células reprogramadas, muitas vezes derivadas de células da pele, podem desenvolver-se numa variedade de tecidos com orientação química adicional.

As células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs), como são chamadas, transformaram a biologia. Eles são essenciais para o processo de construção de organoides cerebrais – bolas de neurônios em miniatura que despertam atividade – e podem ser transformados em óvulos ou modelos de células iniciais. embriões humanos.

A tecnologia está bem estabelecida para ratos e humanos. Não é assim para os elefantes. “No passado, uma série de tentativas de gerar iPSCs de elefantes não foram frutíferas”, disse Hysolli.

A maioria das células de elefante morreu quando tratada com a receita padrão. Outras transformaram-se em células senescentes “zumbis” – vivas, mas incapazes de desempenhar as suas funções biológicas habituais – ou tiveram poucas alterações na sua identidade original.

Investigações adicionais encontraram o culpado: uma proteína chamada TP53. Conhecida por sua capacidade de combater o câncer, a proteína é frequentemente apelidada de guardiã genética. Quando o gene TP53 é ativado, a proteína estimula as células pré-cancerosas a se autodestruírem sem prejudicar seus vizinhos.

Infelizmente, o TP53 também dificulta a reprogramação do iPSC. Alguns dos fatores Yamanaka imitam os primeiros estágios do crescimento do câncer, que podem causar a autodestruição das células editadas. Os elefantes têm 29 cópias do gene “protetor”. Juntos, eles poderiam facilmente esmagar células com DNA mutado, incluindo aquelas que tiveram seus genes editados.

“Sabíamos que o p53 seria um grande negócio”, disse Church disse que o New York Times.

Para contornar o gatekeeper, a equipe desenvolveu um coquetel químico para inibir a produção de TP53. Com uma dose subsequente de fatores de reprogramação, eles conseguiram produzir as primeiras iPSCs de elefante a partir de células da pele.

Uma série de testes mostrou que as células transformadas pareciam e se comportavam conforme o esperado. Eles tinham genes e marcadores proteicos frequentemente vistos em células-tronco. Quando se desenvolveram em um aglomerado de células, elas formaram uma estrutura de três camadas, crítica para o desenvolvimento inicial do embrião.

“Estávamos esperando desesperadamente por essas coisas”, disse Church disse Natureza. A equipe publicou seus resultados, que ainda não foram revisados ​​por pares, no servidor de pré-impressão bioRxiv.

Longo caminho à frente

O manual atual da empresa para trazer de volta o mamute depende de tecnologias de clonagem, não de iPSCs.

Mas as células são valiosas como substitutos de óvulos de elefantes ou mesmo de embriões, permitindo aos cientistas continuar o seu trabalho sem prejudicar animais ameaçados.

Eles podem, por exemplo, transformar as novas células-tronco em óvulos ou espermatozóides – um feito até agora alcançado apenas em ratos—para posterior edição genética. Outra ideia é transformá-los diretamente em estruturas semelhantes a embriões equipadas com genes de mamute.

A empresa também está buscando desenvolver úteros artificiais para ajudar a nutrir quaisquer embriões editados e potencialmente levá-los a termo. Em 2017, um útero artificial deu à luz um cordeiro saudável, e os úteros artificiais são agora avançando em direção a testes em humanos. Estes sistemas diminuiriam a necessidade de substitutos de elefantes e evitariam colocar em risco os seus ciclos reprodutivos naturais.

Como o estudo é uma pré-impressão, seus resultados ainda não foram avaliados por outros especialistas da área. Muitas questões permanecem. Por exemplo, as células reprogramadas mantêm o seu estatuto de células estaminais? Eles podem ser transformados em vários tipos de tecidos sob demanda?

Reviver o mamute é o objetivo final do Colossal. Mas o Dr. Vincent Lynch, da Universidade de Buffalo, que há muito tenta fazer iPSCs a partir de elefantes, acha que os resultados poderiam ter um alcance mais amplo.

Os elefantes são notavelmente resistentes ao câncer. Ninguém sabe por quê. Como as iPSCs do estudo são despojadas do TP53, um gene protector do cancro, poderão ajudar os cientistas a identificar o código genético que permite aos elefantes combaterem os tumores e, potencialmente, também inspirar novos tratamentos para nós.

Em seguida, a equipe espera recriar características de mamute – como cabelos longos e depósitos de gordura – em modelos celulares e animais feitos a partir de células de elefante editadas por genes. Se tudo correr bem, eles empregarão uma técnica como a usada para clonar a ovelha Dolly para dar à luz os primeiros bezerros.

Se esses animais podem ser chamados de mamutes ainda está em debate. Seu genoma não corresponderá exatamente ao das espécies extintas. Além disso, a biologia e o comportamento animal dependem fortemente das interações com o meio ambiente. Nosso clima mudou drasticamente desde a extinção dos mamutes, há 4,000 anos. A tundra ártica – o seu antigo lar – está a derreter rapidamente. Os animais ressuscitados podem se ajustar a um ambiente para o qual não estavam adaptados?

Os animais também aprendem uns com os outros. Sem um mamute vivo para mostrar ao filhote como ser um mamute em seu habitat natural, ele poderá adotar um conjunto de comportamentos completamente diferente.

A Colossal tem um plano geral para resolver essas questões difíceis. Entretanto, o trabalho ajudará o projecto a avançar sem colocar os elefantes em risco, de acordo com Igreja.

“Este é um passo importante”, dito Ben Lamm, cofundador e CEO da Colossal. “Cada passo nos aproxima dos nossos objetivos de longo prazo de trazer de volta esta espécie icônica.”

Crédito de imagem: Biociências Colossal

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• Fonte: https://singularityhub.com/2024/03/12/colossal-creates-elephant-stem-cells-for-the-first-time-in-quest-to-revive-the-woolly-mammoth/