Terwijl de Covid-19-pandemie zich ontvouwde, haastten wetenschappers zich om vaccins te ontwikkelen tegen SARS-CoV-2, het coronavirus dat miljoenen mensen over de hele wereld doodt. Grote delen van de wereldbevolking, waaronder veel mensen die zich al tientallen jaren niet veel zorgen hadden gemaakt over infectieziekten, hingen plotseling af van het succes van die inspanningen. Vaccins bestaan ​​al zo lang dat het gemakkelijk is om ze als vanzelfsprekend te beschouwen en perplex te staan ​​over hoe en waarom ze werken. Wat is inderdaad het werkelijke doel van een vaccin: ziekte voorkomen of de impact ervan verminderen? En wat moeten we weten over de nieuwe boodschapper-RNA-vaccins (mRNA) die tijdens de pandemie zijn ontwikkeld?

Anna Durbin is professor internationale gezondheid aan de Bloomberg School of Public Health en de School of Medicine van Johns Hopkins, waar ze experimentele vaccins bestudeert die worden gebruikt om Covid-19, knokkelkoorts, het zikavirus, malaria en andere ziekten te bestrijden. In deze aflevering deelt ze haar inzichten in de wetenschap achter vaccins met presentator Steven Strogatz.

Luister verder Apple Podcasts, Spotify, Google Podcasts, stikster, TuneIn of je favoriete podcasting-app, of je kunt stream het van Quanta.

Afschrift

Steven Strogatz (00:00): Hallo, ik ben Steve Strogatz, en dit is De vreugde van waarom, een podcast van Quanta Magazine dat je meeneemt naar enkele van de grootste onbeantwoorde vragen in wiskunde en wetenschappen van vandaag. In deze aflevering gaan we het hebben over de wetenschap achter vaccins, met name vaccins die zijn ontwikkeld om COVID-19 tegen te gaan, en wat we kunnen leren van deze ervaring tijdens het doormaken van de pandemie.

(00:25) In het licht van sluitingen en sociaal isolement gingen onderzoekers over de hele wereld in een stroomversnelling om een ​​vaccin te maken ter bestrijding van SARS-CoV-2, het virus dat COVID-19 veroorzaakt. De versnelde inspanningen omvatten twee nieuwe manieren om vaccins te maken, een daarvan is het mRNA-vaccin waarvan u waarschijnlijk hebt gehoord. Net als bij griepprikken is het ontwikkelen van vaccins voor het coronavirus lastig omdat het een bewegend doelwit is. Het is altijd in ontwikkeling. We maken vaccins op basis van de versies van virussen die we nu zien, niet op de versies waarvan we denken dat ze in de toekomst zullen evolueren.

(01:01) Mijn gast vandaag, dr. Anna Durbin, is professor internationale gezondheid aan de Bloomberg School of Public Health en de School of Medicine van Johns Hopkins. Ze leidt ook hun centrum voor immunisatieonderzoek. Dr. Durbin bestudeert experimentele vaccins voor SARS-CoV-2 maar ook voor dengue, het zikavirus, malaria en meer. Ze is ook betrokken bij inspanningen op het gebied van vaccinveiligheid via de CDC. Dr. Durbin voegt zich nu bij mij om haar inzichten in de wetenschap achter vaccins te delen, inclusief enkele gebieden waarop we zouden kunnen overwegen onze inspanningen te concentreren, zowel vandaag als voor toekomstige uitbraken. Welkom, dokter Anna Durbin.

Anna Durbin (01:42): Heel erg bedankt, het is mij een genoegen om hier vandaag te zijn.

Strogatz (01:45): Kunnen we beginnen met een beetje terugkijken? Weet je, we maken en testen en keuren en distribueren al tientallen jaren vaccins. Vertel ons iets over dat oude systeem van het maken van vaccins. Laten we beginnen met de sterke punten. Wat waren de sterke punten van het oudere systeem voor het omgaan met infectieziekten?

Durbin (02:05): Nou, ik denk dat een van de sterke punten is dat het beproefde methoden waren. We gebruiken dus dezelfde soort methoden voor veel verschillende vaccins. Dus daar was een comfortniveau mee, zou ik zeggen. Weet je, mensen waren bekend met de soorten vaccins. De meeste vaccins, zou ik zeggen, zijn gemaakt met behoorlijk ouderwetse methoden. Dus de verschillende methoden die we gebruikten, zijn dat we ofwel een virus zelf zouden nemen, en door verschillende methoden het zwakker en zwakker zouden maken, totdat het zo zwak zou [worden] dat het geen ziekte zou veroorzaken, maar een goede immuunrespons zou veroorzaken. En de andere methode was misschien diezelfde bacterie of hetzelfde virus nemen en het dan gewoon doden en op die manier toedienen. Dus het was geen hightech, het was behoorlijk lowtech. En dus zou je misschien een beetje sneller een vaccin kunnen maken als je een van die methoden zou kunnen toepassen. Maar er zijn veel onbekenden. Weet je, het was een erg, ik zou zeggen, minder specifieke methodologie, en het was een meer hit-or-miss-methodologie dan we vandaag hebben, omdat we beter begrijpen hoe deze ziekteverwekkers werken. En we hebben nieuwe hulpmiddelen die ons echt kunnen helpen die vaccins te verfijnen om echt te proberen een vaccin te vinden dat de specifieke immuunrespons opwekt met minder bijwerkingen.

Strogatz (03:22): Oké, dus je hebt — je hebt dus, als ik je goed hoor, iets van de zwakke punten van de oudere methode aangeraakt. U zegt dat het een wisselvallig karakter had, soms ongewenste bijwerkingen. Waren er nog andere zwakke punten waarvan we op de hoogte moeten zijn?

Durbin (03:34): De grootste - ik zou zeggen dat een van de grootste zwakheden die we daarmee hadden, gewoon het ontbreken van echt goede specifieke immuunresponsen is. We kunnen bijvoorbeeld een virus nemen en het doden, en we kunnen het aan mensen geven. Maar tijdens het doden van dat virus of die bacterie beïnvloeden we hoe de immuunrespons daarop zal reageren. Dus we krijgen, zou ik zeggen, niet zo'n goed vaccin als we zouden kunnen, alleen gebaseerd op hoe we het virus hebben gedood.

(03:35) De andere methode die ik noemde was wat we levende verzwakte vaccins noemen, waarbij we een virus nemen en het op verschillende manieren steeds zwakker maken. De meest gebruikelijke methode is om het gewoon te laten groeien in cellen of weefsels waarmee het virus niet bekend is. Dus het moet zich aanpassen om daarin te groeien, maar in die aanpassing verzwakt het. Soms maak je het te zwak. Soms maken we het niet zwak genoeg. En als het niet zwak genoeg is, krijgen we ernstigere bijwerkingen.

Strogatz (04:37): Oh, dat is allemaal erg interessant, want ik, weet je, zoals waarschijnlijk iedereen, heb ik gehoord over het idee om een ​​virus af te zwakken, maar ik wist niet echt wat de truc was. Dus dat is interessant om het te laten groeien in deze onbekende omgeving, hè. Laten we, als we kunnen, nu verder gaan met waar we vandaag mee te maken hebben met SARS-CoV-2, het virus dat COVID veroorzaakt. Laten we doen alsof we even niet echt wisten wat het was. Als je het bijvoorbeeld aan iemand zou moeten beschrijven, die er nog nooit van gehoord heeft of helemaal geen wetenschapper is, wat zijn enkele van de belangrijkste kenmerken van SARS-CoV-2 die er voor jou uitspringen? Wat zou je ervan zeggen?

Durbin (05:12): Nou, het eerste dat ik erover zei, en ik denk dat dit voor iedereen beangstigend was, was dat het een virus was dat we echt nog niet eerder hadden gezien. We hebben misschien gezien wat ik verwanten van het virus noem, maar dit specifieke virus hadden we nog niet eerder gezien. En dat maakt het gevaarlijk omdat we er immunologisch geen ervaring mee hebben. We hebben dus geen immuunsysteem dat het zou herkennen.

(05:36) Hoe ik het beschrijf aan mensen die geïnteresseerd zijn in virussen en dat soort dingen, is dat het een respiratoir virus is. Dus het gaat je lichaam binnen via je neus, via je mond, via je ademhalingssysteem. En dat zal belangrijk zijn als we het hebben over deze vaccins, hoe ze werken, en als we het hebben over hoe duurzaam de immuunrespons is, of hoe beschermd de vaccins zijn. Maar het komt echt de neus of het lichaam binnen met behulp van dit ding dat we een spike-eiwit noemen. Dus het lijkt erop, weet je, als je foto's van deze virussen ziet, lijkt het op een grote bal met stekels die eruit komen. En dat die piek het eiwit is dat het virus gebruikt om cellen in je lichaam binnen te dringen. Dus als we aan het virus denken, en we denken aan het maken van vaccins, is een van de vragen die we altijd stellen als we vaccins ontwikkelen, 'wat is ons doel?' Wat willen we op die ziekteverwekker richten om het vaccin succesvol te maken in bescherming tegen infectie of bescherming tegen ziekte. En we richten ons meestal op dat deel van het virus dat zich hecht aan menselijke cellen en het lichaam binnendringt via menselijke cellen. En daarom heb je altijd gehoord over het spike-eiwit en waarom vaccins het spike-eiwit maken of immuunreacties op het spike-eiwit opwekken.

Strogatz (06:54): Oké, laten we het even hebben over enkele van de andere virussen of ziekteverwekkers waar je op een soort vergelijkende manier aan hebt gewerkt. Dus bijvoorbeeld dengue, zika, West-Nijlvirus – wat maakt het met SARS-CoV-2 zo dat het ontwikkelen van een vaccin ertegen een, nou ja, een kwalitatief andere uitdaging was dan het maken van vaccins tegen die andere virussen?

Durbin (07:17): Nou, ik denk dat er een paar dingen zijn. En een van de dingen die ik altijd graag wil benadrukken als we het over vaccins hebben, is: wat is ons doel? Wat willen we dat dit vaccin doet? Willen we besmetting voorkomen? Of willen we ziekte voorkomen? En ik denk dat deze vaccins, vroeg in de pandemie, zo effectief waren in het voorkomen van infecties dat dat soort het eindspel werd. En dat kan bijna niet met deze luchtwegvirussen.

(07:44) En de reden daarvoor is dat wanneer we vaccins geven – meestal, en met alle SARS-CoV-2-vaccins – ze in de arm worden gegeven en antilichamen induceren die in het bloed circuleren. Maar om infectie te voorkomen, heb je die antilichamen nodig op de plaats van binnenkomst. En ik had dit een beetje eerder genoemd, in het begin. Dit zijn respiratoire virussen. Ze komen binnen via het neusslijmvlies, via de luchtwegen, dus je moet op die plek antilichamen hebben om infectie te voorkomen. En het grootste deel van het antilichaam dat door de vaccins wordt opgewekt, circuleert in het bloed. Je hebt dus hogere titers van dat antilichaam nodig, zodat je genoeg krijgt dat het neusslijmvlies passeert en het virus op de plaats van binnenkomst kan aanvallen.

(08:29) Dus ik denk dat wat verloren is gegaan in de ongeveer twee jaar sinds we deze vaccins hebben, is hoe effectief ze zijn in het voorkomen van ernstige ziekten en ziekenhuisopname. Dat wordt gedurende het grootste deel van de pandemie gehandhaafd. Waar we een afnemende immuniteit zien, is deze preventie van infectie.

(08:48) En daar zijn twee redenen voor. En ik kom terug op je vraag. De eerste is dat we antilichaamtiters hebben die na verloop van tijd vanzelf afnemen. En als ze na verloop van tijd afnemen, is er niet langer genoeg antilichaam om in de neus te komen. Maar de tweede, grootste reden is - en u noemde dit eerder - hoe deze virussen veranderen, hoe ze muteren. En ik denk dat het gewoon heel, heel fascinerend is. Weet je, ze strijden om te overleven. Weet je, ze moeten veranderen en evolueren, net als wij, om te overleven, om alle andere virussen, SARS-CoV-2-varianten die er zijn, te overtreffen. Dit zijn virussen die veel muteren, en sommige van die mutaties zijn schadelijk voor het virus, en die varianten sterven uit. En sommige geven ze een overlevingsvoordeel. En dat kan ofwel zijn ze in staat om mensen gemakkelijker te infecteren of ze kunnen groeien naar hogere titers, zodat er meer virus is. Dat virus kan dan naar meer mensen worden verspreid. Dat zijn de varianten die echt overleven.

(09:55) En het concurreert ook met het immuunsysteem van de mens. Dus als we genoeg antilichaam hebben om infectie te voorkomen of om replicatie van het virus te voorkomen of op te heffen, dan zal die viruspopulatie uitsterven. Dus het voelt - het moet veranderen om die antilichaamreactie te omzeilen, zodat het mensen kan blijven infecteren en verspreiden. Dus omdat deze virussen zo veel muteren, zijn we altijd een soort van push en pull – in een poging de voortdurende verspreiding van SARS-CoV-2 in te dammen en te voorkomen. Het verschil dat we zien met sommige van de andere virussen - en veel van de virussen waarmee ik heb gewerkt, moeten zich aanpassen aan verschillende hosts, dus als ik het heb over het dengue-virus, het West-Nijl- of het Zika-virus, worden die virussen verspreid van muggen tot mensen. Dus de virussen moeten zich aanpassen aan zowel muggen als mensen, en het heeft niet wat wij de 'besmettelijkheidskracht' of infectiekracht noemen die deze respiratoire virussen hebben, omdat het extra stappen moet doorlopen. Dus om die reden zijn ze wat gemakkelijker te bestrijden met vaccins, omdat ze een veel beperktere mate van mutatie hebben die ze kunnen doen om zowel bij muggen als bij mensen te kunnen overleven.

Strogatz (11:14): Oh, dat is een interessant punt. Hé. Dat omdat ze zo'n beetje een genetische duizendpoot moeten zijn, of op zijn minst twee beroepen —

Durbin: Ja

Strogatz (11:22): — het is gewoon een moeilijkere baan voor hen. En het maakt ze een beetje zwakker - betere, gemakkelijkere doelen voor jou.

Durbin (11:27): Precies. Ze kunnen niet in dezelfde mate muteren als deze coronavirussen, anders overleven ze niet.

Strogatz (11:34): In uw antwoord, dat fascinerend was, brengt u zoveel verschillende punten naar voren. Ik denk dat ik enkele van de dingen die je zei terug wil nemen om te zien of ik, of ik ze heb – ik hoop dat ik ze kan onthouden. Het zat echt boordevol geweldige dingen.

(11:48) Dus laten we eerst de belangrijkste onderstrepen, namelijk de kwestie van een vaccin dat ontworpen is om infectie te voorkomen of op zijn minst de kans op infectie te verkleinen, versus een vaccin dat in de eerste plaats gericht is op het verminderen van de ernst van de symptomen of de ziekte die volgt. In het geval van de vroege vaccins die werden ontwikkeld of nu worden ontwikkeld, denk ik dat we het antwoord op deze vraag weten, maar ik wil dat je het nog een keer zegt: wat was het doel, het voorkomen van infectie of het voorkomen van overlijden en ziekenhuisopname?

Durbin (12:20): En ik ga dit zeggen voor alle vaccins, en dat het nog steeds het primaire eindpunt zou moeten zijn, zou de preventie van ernstige ziekten moeten zijn, want het voorkomen van infectie is een ongelooflijk hoge lat. Het is een hoge lat, vooral voor respiratoire virussen, omdat het betekent dat we zeer hoge niveaus van antilichamen moeten handhaven. En dat is niet echt hoe ons immuunsysteem werkt.

(12:44) Dus als je wordt blootgesteld aan een ziekteverwekker, of je bent gevaccineerd, en je wordt vervolgens blootgesteld aan die ziekteverwekker, gaan je antilichaamtiters erg hoog. Maar antilichaamtiters zijn ontworpen om in de loop van de tijd te dalen, omdat we anders, als we echt hoge antilichaamtiters zouden behouden voor elke ziekteverwekker die we tegenkwamen, ons bloed niet zouden kunnen rondpompen omdat het zo vol eiwitten zou zitten. En dus dit - we konden het niet, we konden het niet pompen. Dus antilichaamtiters dalen in de loop van de tijd. En je immuunsysteem is ongelooflijk goed ontworpen, we hebben deze hele arm van het immuunsysteem, de geheugenrespons. En het doel van de geheugenreactie is om op de loer te liggen. En als je die ziekteverwekker weer ziet, zegt je immuunsysteem: “Hé, dat herken ik, dat ben ik eerder tegengekomen. Het is gevaarlijk. Nu ga ik reageren, ik ga me voorbereiden en ik ga die ziekteverwekker aanvallen en opruimen voordat mijn persoon ziek wordt of voordat we ziek worden.

(13:45) En daarom vaccineren we: om die eerste blootstelling te geven. Om de ziekteverwekker op een veilige manier in het immuunsysteem te introduceren, zodat als je later in je leven bent en je die ziekteverwekker weer ziet, je immuunsysteem het onthoudt, reageert en de ziekteverwekker controleert.

(14:04) Dus vaccins in het algemeen zijn ontworpen om ziekten te beperken, om te beschermen tegen ernstige ziekten. Zelfs als je besmet bent – ​​en ik haat het om het woord ‘natuurlijke infectie’ te gebruiken, weet je, als we het hebben over immuniteit tegen vaccinatie versus immuniteit tegen infectie – maar zelfs als je besmet bent met SARS-CoV-2, weten we dat dat u geen duurzame bescherming tegen infectie heeft. U kunt nog steeds opnieuw besmet worden. Dus om te verwachten dat een vaccin die drempel daadwerkelijk overschrijdt, denk ik, is echt - het is niet echt een adequate of redelijke verwachting.

Strogatz (14:40): Bedankt voor dat alles. Nu, er was ook - in dat eerdere antwoord had je het over antilichamen die klaar zijn om in de neus of de neusgangen of de slijmvliezen te gaan, versus antilichamen die in het bloed circuleren, op zoek naar een toegangspunt voor een bepaalde ... Ik weet het niet, ik bedoel, is het eerlijk om te zeggen - ik weet het niet - hoe specifiek deze antilichamen zijn? Is er zoiets als een kant-en-klaar leger of burgerbescherming dat in alle verschillende weefsels op zoek is naar problemen?

Durbin (15:13): Wat een goede vraag. We hebben dus iets dat secretoir IgA wordt genoemd, of mucosaal antilichaam, en dat is het antilichaam dat zich werkelijk op het slijmvlies bevindt. Het zit langs het slijmvlies in, in je neus, je luchtwegen, je maag-darmkanaal. Het is speciaal gemaakt voor ziekteverwekkers die via die weg binnenkomen. Maar de vaccins wekken geen secretoir IgA op, omdat de cellen die secretoir IgA maken in werkelijkheid de slijmvliezen bekleden. Ze zitten niet in de spier van je arm of in je bloedsysteem waar je het vaccin krijgt. Dus we maken - met het vaccin maken we meestal IgG, basis-IgG, het immunoglobuline dat meestal in uw bloed circuleert. Dat IgG zich vanuit het bloed door het slijmvlies kan verplaatsen. Maar nogmaals, je hebt zeer hoge niveaus in het bloed nodig om die gradiënt van bloed naar neus te hebben. Terwijl als je daadwerkelijk wordt blootgesteld in de neus of op het slijmvliesspoor, je zowel mucosaal antilichaam of secretoir IgA als IgG kunt stimuleren. En daarom hebben mensen het over intranasale vaccins voor SARS-CoV-2.

Strogatz (16:24): In het begin — ik denk dat we dit allemaal hebben meegemaakt — hoorde je gevallen van mensen die diep in hun longen infecties opliepen en echt ziek werden, vreselijke longontstekingen kregen en soms doodgingen, versus latere varianten — zoals de een die ik had toen ik die ene keer COVID had – leek een beetje op een loopneus en een echt vreselijke keelpijn – eigenlijk de ergste die ik ooit heb gehad. Maar het deed me meer denken aan een bovenste luchtweginfectie. En dus tot uw punt dat, denk ik, velen van ons niet beseffen dat het virus niet alleen concurreert met het immuunsysteem, maar in feite concurreert met andere varianten van het virus. Ik word eraan herinnerd hoeveel gemakkelijker het was om uit te hoesten en het virus dat ik had kwijt te raken, omdat het iets van de bovenste luchtwegen was, vergeleken met degenen die diep in de longen zitten ... Het voelt alsof het geen toeval is dat het virus is gemuteerd om meer een bovenste luchtwegaandoening te worden dan een diepe, onderste luchtwegaandoening.

Durbin (17:19): Ik ga daar wat verder op in, want het is meer dan alleen het virus. Dat zijn ook die vaccins die die geheugenreactie opwekken. En ze induceren meer dan alleen antilichamen. Ik ga hier geen immunologielezing geven, maar we hebben antilichamen en dan hebben we iets dat T-cellen wordt genoemd, die geïnfecteerde cellen opruimen. En ik denk dat de rol van vaccins bij het opwekken van die T-celrespons en het opwekken van een immuunrespons die helpt beschermen tegen die ziekte van de onderste luchtwegen – de longontsteking, de ernstige ziekte – echt ondergewaardeerd werd. We zien tegenwoordig meer milde ziekten, niet alleen door virusmutatie. Maar het is ook te danken aan de immuniteit die mensen de afgelopen twee jaar hebben verworven door zowel vaccinatie als waarschijnlijk ook door eerdere infecties. Zodat je een goede immuunrespons hebt die helpt om voor dat virus te zorgen voordat we een ernstige ziekte zien. Dus ja, we hebben het virus aan het muteren om besmettelijker te worden en gemakkelijker in die bovenste luchtwegen te komen. Maar we hebben ook een beter - een immuunsysteem dat in betere vorm is, dat de afgelopen twee jaar ook heeft getraind, dat dat virus beter kan opruimen zodra er infectie optreedt.

Strogatz (18:36): Dus laat me zien of ik je punt daar begrijp. Is het dat we er op de een of andere manier in zijn geslaagd om via onze vaccinatieprogramma's de onderste luchtwegen onherbergzamer te maken? Het is alsof het virus onze verdediging probeert te ontwijken en nu naar de bovenste regionen gaat. Is dat het idee?

Durbin (18:51): Dus ja, min of meer. Het is dat als het probeert daar naar beneden te gaan, we cellen hebben die het virus zullen doden - of de cellen doden die het virus heeft geïnfecteerd - en het opruimen voordat je longontsteking of een andere ernstige ziekte krijgt.

Strogatz (19:02): Oké, fantastisch. Dit is allemaal zo, zo interessant. Bedankt. Ik weet zeker dat je mijn stem kon horen. Ik ben, nou ja, natuurlijk, ik zou hier niet vrolijk over moeten zijn. Het geheel is behoorlijk serieus en verschrikkelijk en eng. Maar het is ook zo leuk dat je het ons allemaal uitlegt.

(19:16) Ik denk dat waar ik nu met je naartoe zou willen gaan, over de nieuwe technologieën gaat. Omdat degenen - weet je, velen van ons die moesten - nou ja, het grote voordeel van vaccinatie, we zijn getrakteerd op een aantal echt interessante wetenschappelijke experimenten. Laten we beginnen met degene waar iedereen van heeft gehoord: de mRNA-vaccins, zoals die beroemd zijn gemaakt door Pfizer of Moderna. Kun je ons als beginners vertellen hoe ze werken? Zoals, wat is het idee van een mRNA-vaccin in vergelijking met - in gedachten houdend dat u ons vertelde over dode virusvaccins of verzwakte virussen. Wat is er anders aan een mRNA-vaccin?

Durbin (19:52): Dus ik zou er zo over denken. Dus met onze oude technologie hadden we bijvoorbeeld een ziekteverwekker, maar het was een soort ondoorzichtige zwarte doos. We kenden het genetisch materiaal niet. We wisten niet wat het dreef, waardoor het werkte, hoe we ons ertegen konden beschermen. Dus we namen gewoon de hele ziekteverwekker, of zoveel mogelijk, en sleutelden er een beetje aan om het zwakker te maken of te doden of wat dan ook, en gaven het als een vaccin. Omdat we niet wisten tegen welke delen van de ziekteverwekker we ons moesten beschermen. Nu, snel vooruit 60, 70, 80 of 100 jaar, hebben we nu genetische technologie. We kennen de genetische samenstelling. We kunnen de genetische samenstelling van elke afzonderlijke ziekteverwekker bepalen. We weten hoe, hoe we eiwitten kunnen maken met behulp van genetisch materiaal.

(20:41) Dus mRNA staat voor messenger RNA. En al onze cellen - dierlijke cellen, menselijke cellen - gebruiken we mRNA als boodschapper. Messenger RNA, het is een code. Zie het als een soort morsecode als, bij gebrek aan een betere term, het als een morsecode moet worden beschouwd. En als je lichaam die morsecode ziet, vertaalt het het in eiwit, en het vertaalt het in het spike-eiwit. En het mooie van mRNA is dat al deze machines - waar dit in je lichaam gebeurt, voor elk eiwit dat je lichaam maakt, het mRNA gebruikt en dat mRNA vervolgens vertaalt in verschillende eiwitten die je lichaam nodig heeft. Wanneer dat mRNA voor het vaccin aan u wordt gegeven, gaat het uw cellen in. Je cellulaire machinerie ziet die mRNA-code en maakt het spike-eiwit van SARS-CoV-2. En de manier waarop het het maakt - en nogmaals, dit is het mooie van mRNA-technologie - je lichaam kan dat eiwit niet onderscheiden van de andere eiwitten die het maakt. Dus het is hoe we - we zeggen dat het wordt gepresenteerd. Dus het wordt door de cel getransporteerd. Het wordt op zo'n manier aan je immuunsysteem getoond dat het niet alleen de antilichaamrespons stimuleert, maar ook die cellulaire T-celrespons.

(22:03) Je kunt dus een heel klein deel van het virus gebruiken, maar daar een enorme immuunrespons van krijgen. Je kunt een immuunrespons krijgen die eruitziet alsof je een levend virus hebt gegeven met dat spike-eiwit, maar je hebt zojuist het spike-eiwit gegeven en je krijgt een uitstekende antilichaamrespons en geheugenrespons, wat zo belangrijk is om vooruit te komen.

Strogatz (22:27): Het is echt een beetje wild om erover na te denken. Ik denk dat misschien alle vaccins op deze manier werken, maar nu - de manier waarop je het hebt beschreven, stimuleert het een gedachte in mijn hoofd, en zo raar is het op een bepaalde manier dat het je eigen cellen zijn die dit buitenaardse spike-eiwit maken. En toch weet je lichaam dat het niet 'zelf' is. Je lichaam komt erachter - is dat niet interessant?

Durbin (22:47): Het is heel, heel interessant. En het is echt hetzelfde als bij andere virussen. Als je bijvoorbeeld een levend virus hebt, als je bent geïnfecteerd door een virus, of als je een levend vaccin toedient, infecteren die virussen je cel, en vervolgens verwerkt je cel ze, wat we processen noemen. En terwijl het virus zich probeert te vermenigvuldigen – elk virus dat u infecteert, weet u … Ik wil zeggen dat het uw mobiele machinerie ‘kaapt’. Maar gebruikt zeker verschillende nucleotiden en dingen die je in je cellen hebt om zichzelf te helpen reproduceren. En een deel daarvan laat, nogmaals, je immuunsysteem delen van dat virus zien die een brede immuunrespons mogelijk maken. Dus zowel antilichaam- als geheugen- (of T-cel) reacties.

(23:31) Als we alleen een eiwitvaccin geven – dus als we dat spike-eiwit zouden nemen en het niet zouden geven als onderdeel van een mRNA-vaccin, maar het zouden geven als wat we een subeenheid-eiwitvaccin noemen, wat oud is school technologie. Het is een soort van, weet je, je kunt denken aan het tetanusvaccin of iets dergelijks, wat een toxoïde is, het is gewoon een eiwit. Maar als we dat spike-eiwit buiten het lichaam zouden maken, en dat dan gewoon zouden injecteren, zou je heel goede antilichamen maken tegen het spike-eiwit. Maar de manier waarop je cellen dat eiwit zagen en dat eiwit binnenkregen, zou het zo verwerken dat je echt geen goede CD8 T-celrespons krijgt. Je zou alleen een vrij goede antilichaamrespons krijgen. Dat is dus het mooie van de mRNA-technologie.

Strogatz (24:16): Oh, laat me er zeker van zijn dat ik dat begrijp, want dat had ik nog nooit eerder gehoord. Dus het is denkbaar dat je tetanus noemde, dus we zouden dezelfde strategie kunnen proberen. We stoppen het spike-eiwit rechtstreeks in ons. Ons lichaam zou zeggen: “Hé, dat klopt niet. Dat hoort hier niet." Antilichamen zouden erop uitgaan om het op te ruimen. Maar je zegt dat het niet zou produceren - heb ik je goed gehoord? C — zei je CD8?

Durbin (24:38): Ja. Zoals wat we een cellulaire immuunrespons noemen. En dat komt omdat, wil je lichaam … om een ​​goede CD8-respons teweeg te brengen, dat eiwit in de cel moet worden geproduceerd en dan zeggen we "gepresenteerd" op het oppervlak van de cel. Dus het gaat door een pad in de cel, en dan verschijnen er kleine stukjes ervan op het oppervlak van de cel en gaan in contact met verschillende T-cellen en het stimuleert dan de CD8 T-cellen. Maar het kan die CD8 T-cellen alleen stimuleren als het op een bepaalde manier op het oppervlak van de cel wordt getoond. En het kan daar alleen komen als dat eiwit in de cel wordt geproduceerd, in de cel wordt gehakt en vervolgens op het oppervlak van de cel wordt gepresenteerd.

Strogatz (25:21): Netjes, netjes. Ik zie. Dus, zoveel beter om het op deze nieuwe manier te doen met het mRNA. Precies. Interessant. Interessant. Dus dat is een technologie die velen van ons nu hebben, denk ik, in ons eigen lichaam die wegwerkt, vooral als je een booster gaat halen.

(25:38) Maar dan is er nog die andere technologie waarvan ik moet toegeven dat ik er niet bekend mee was totdat ik me begon voor te bereiden op ons gesprek. Ik weet niet eens hoe ik het moet zeggen. Wordt het uitgesproken als "AHH-denoviraal" (adenoviraal) vectorvaccin of "a-DEE-noviraal"?

Durbin (25:51): Ik hou van "AHH-deno", gewoon omdat ik daarmee ben opgegroeid.

Strogatz (25:54): Wat, wat is dat nu? Dus heb ik gelijk, dat dit de manier is waarop Johnson & Johnson de ontwikkeling van vaccins nastreefde?

Durbin (26:01): En AstraZeneca ook. Adenovirussen zijn dus DNA-virussen die in de omgeving voorkomen. We hebben eigenlijk al vele, vele jaren een adenovirusvaccin gehad. Het wordt adenovirus type 5 genoemd, omdat het ziekten en infecties veroorzaakt, vooral bij mensen die dichtbij zijn, zoals het leger of op universiteitscampussen. Dus het leger had jarenlang een adenovirus type 5-vaccin. En dat is echt wat mensen inspireerde om adenovirus als vector te gebruiken. Uiteindelijk is deze technologie al vele, vele jaren gebruikt voor experimentele vaccins. Er zijn enkele kandidaat-hiv-vaccins die de adenovirale vectortechnologie gebruikten. En malariavaccins.

(26:47) Dus verschillende vaccins gebruikten deze technologie, maar het werd echt bekend met de SARS-CoV-3. En wat je eigenlijk doet, is dat je dat adenovirus gebruikt, zeg ik graag, als een soort Trojaans paard. Dus onthoud dat ik zei met de mRNA-vaccins, het mooie is dat je dat spike-eiwit krijgt dat in de cel wordt geproduceerd. Nou, het lijkt heel erg op de adenovirale vectorvaccins. Omdat ze - wat je doet is de codering introduceren, en in dit opzicht is het de DNA-code voor het spike-eiwit als een gen in het adenovirus. En dan kan het adenovirus je cellen infecteren, en het brengt dat DNA-materiaal naar je celkern. Het wordt vervolgens omgezet in boodschapper-RNA, dat in het cytoplasma van de cel gaat, en nogmaals, je gebruikt die cellulaire machinerie om het spike-eiwit in de cel te maken en dan wordt het gepresenteerd voor zowel antilichaamproductie als voor CD8 T-celreacties .

(27:51) Nu, wat is er een beetje anders met deze adeno- met deze nieuwere adenovirale vectoren, er zijn een paar punten, ik denk dat die belangrijk zijn. Een daarvan is dat ze niet het gewone adenovirus type 5 gebruiken waaraan mensen al zijn blootgesteld. Omdat als u al bent blootgesteld aan adenovirus type 5 en u adenovirus type 5-antilichamen heeft, dit het vermogen van dat vaccin om te infecteren kan blokkeren. Dus J&J gebruikt adenovirus type 26, wat niet erg gebruikelijk is bij mensen, en vervolgens gebruikte AstraZeneca een chimpansee-adenovirus, waaraan mensen natuurlijk niet zijn blootgesteld.

(28:32) Het andere zeer belangrijke punt met beide vaccins is dat het adenovirus zelf dat wordt gebruikt, is wat we replicatiedefect noemen. Het kan niet repliceren. Dus je hebt geen replicerend adenovirus dat je ziek zou kunnen maken. Wat er gebeurt is, het is echt gewoon - en daarom noemde ik het een soort van een Trojaans paard-leveringssysteem, omdat het er gewoon is om dat DNA-gen van het spike-eiwit naar de kern van de cel te brengen, zodat je de spike kunt krijgen eiwit gerepliceerd en gemaakt in de cel en vervolgens gepresenteerd aan cellen om antilichaam- en T-celreacties te maken.

Strogatz (29:14): Misschien iets dat we hadden kunnen noemen toen we het over mRNA hadden — en ik wil ons niet van het spoor brengen, ik wil doorgaan met de adenovirale vectorvaccins — maar met mRNA, dus wat is het paard van Troje voor dat leveringssysteem?

Durbin (29:26): Dus dat zijn die lippen — wat we lipide nanodeeltjes noemen. Dus RNA zelf kan heel, heel gemakkelijk worden afgebroken. We kunnen niet zomaar geven wat we "naakt RNA" noemen, want we hebben enzymen in het lichaam en we hebben enzymen in de omgeving die dat zullen vernietigen. Dus het moet zijn - één, het moet worden beschermd. En twee, het moet zo worden toegediend dat het daadwerkelijk in de cel kan komen, niet alleen door de cel wordt ingenomen, maar daadwerkelijk in de cel terechtkomt, zodat het in het cytoplasma kan worden gebracht en in eiwit kan worden omgezet. Dus daarvoor worden lipide nanodeeltjes gebruikt. (En het "nanodeeltje" verwijst naar de grootte van het deeltje. Het moet klein genoeg zijn zodat het de cel kan binnendringen zonder als een soort vijand te worden gezien en vernietigd, en ook het RNA kan worden beschermd.) En dat lipide nanodeeltjes kunnen ook fungeren als wat we een adjuvans noemen, of een soort immuunstimulator. Weet je, de pijn in de arm, de koorts die mensen hebben, de pijn - de meesten van ons op het gebied van vaccins geloofden dat dat eigenlijk meer te wijten is aan het lipidenanodeeltje dan aan het mRNA dat wordt afgeleverd.

Strogatz (30:35): Oh, interessant, hè. Dus je hebt ons verteld over deze twee fantastische manieren om nieuwe manieren te maken om vaccins te maken. Is er een praktisch voordeel van het ene type ten opzichte van het andere?

Durbin (30:47): Ik denk dat beide typen een praktisch voordeel hebben. Ik denk dat er een klein voordeel is aan de mRNA-technologie. En ik zal uitleggen wat ik daarmee bedoel.

(30:58) Dus met beide typen van deze platforms kunnen we uiterst behendig zijn in termen van het maken van nieuwe vaccins, omdat alles wat we nodig hebben de genetische code is. En ik denk dat een goed voorbeeld daarvan COVID was, toch? SARS-CoV-2, we kenden de reeks waarschijnlijk eind december, 2 januari. Binnen drie weken was er een injectieflacon met vaccin. Van mRNA-vaccin, want zodra je de genetische code kent, kun je vervolgens je vaccin maken. Met de adeno-gevectoriseerde virussen moet je die DNA-code maken, die in het virus inbrengen en ervoor zorgen dat het virus het kan verdragen, dat je weet dat je nog steeds genoeg adenovirus kunt krijgen met dat DNA-gecodeerde eiwit daarin. En dat duurt misschien wat langer, want dan moet je dat virus laten opgroeien of genoeg van dat virus krijgen met de DNA-code voor het SARS-CoV-XNUMX-spike-eiwit erin. Maar wat betreft het aanbrengen van wijzigingen in het vaccin, is alles wat u nodig heeft de genetische code. Het kan dus vrij snel.

Strogatz (32:03): Oké, we hebben het al gehad over evolutie als onderdeel van dit hele verhaal. En ik wil een analogie op jou uitproberen om je erop te laten reageren. Ik zat te denken, weet je, zoals wanneer we een situatie hebben waarin een virus heel snel kan evolueren. En we kunnen onze vaccins ook heel snel maken, we zouden ze snel kunnen veranderen als reactie op nieuwe varianten, vanwege wat je net hebt uitgelegd. Het deed me denken aan iets waar je soms mee te maken hebt als je aan het rijden bent. Als u deze technologie in uw auto heeft, zal uw GPS u vertellen hoe druk het verkeer op één weg is. Je weet hoe druk het is. En dan denk je, nou — oh, zoals bijvoorbeeld Waze. Oké, dus iedereen die Waze gebruikt, zegt: "Ik ga die weg niet nemen, ik ga deze andere weg op, omdat het minder druk is." Behalve nu gaat iedereen die andere weg in.

Durbin: Juist.

Strogatz (32:54): Met andere woorden, als je dit soort co-evoluerende systemen hebt, kan ik me voorstellen dat we een vaccin maken voor het virus dat we hebben. En nu is het niet goed meer omdat het virus zich onder ons vandaan heeft aangepast. Is dat iets waar we ons zorgen over moeten maken? Het coronavirus evolueert om onze vaccins te ontlopen?

Durbin (33:11): Nou, nogmaals - en ik denk dat dit terugkomt op een vraag die ik al heel vroeg stelde: wat is ons eindspel? Bescherming tegen infectie of bescherming tegen ziekte? Dus ik denk dat deze vaccins bij de meeste mensen een zeer goede langdurige bescherming tegen ziekten hebben veroorzaakt. Maar we weten dat ouderen - die bescherming zelfs tegen ernstige ziekten kan afnemen en mensen die immuungecompromitteerd zijn. En naarmate deze virussen zich steeds meer ontwikkelen, krijg je steeds minder bescherming tegen infectie. En dat is het moment waarop we moeten gaan nadenken over oké, moeten we wat ik noem een ​​vaccin van de tweede generatie maken? Moeten we het doelwit van het vaccin veranderen van de oorspronkelijke Wuhan-stam naar zoiets als omicron?

(34:00) En ik denk dat we nu op een punt zijn waar het antwoord - of we waren op een punt in mei, juni 2022, waar we ja zeiden, we zijn op dat punt, we zouden die verandering moeten aanbrengen. Omdat, weet je, de Wuhan-stam is weg, het is al meer dan een jaar weg. Het is al heel vroeg in de pandemie geëvolueerd. Maar de alfastam, de deltastam, zelfs tot op zekere hoogte de bètastam, waren nog voldoende verwant om door te kunnen gaan met het oorspronkelijke vaccin. Omicron verschilt nogal in volgorde van de eerdere varianten. Dus we bereikten een punt waarop we zeiden, weet je, het is echt logischer om een ​​bivalent vaccin te hebben dat effectiever is tegen de omicron-variant. En dat is wat we nu zien. Dat is wat er nu wordt aangeboden. En het is logisch.

(34:48) Moeten we dat nu elk jaar doen? We weten het niet. We moeten kijken hoe dit virus zich blijft ontwikkelen en wat de immuniteit van onze bevolking is en wat de ernst van de ziekte die we zien is om dat echt te weten. Weet je, ik heb het gevoel dat we een tijdje jaarlijkse boosters zullen zien. Hoe lang dat is, weet ik niet. Het kan een soort griep worden, want we zullen altijd die oudere bevolking hebben die een ernstiger ziekte lijkt te ontwikkelen, die in het ziekenhuis wordt opgenomen. Want naarmate we ouder worden, werkt ons immuunsysteem gewoon niet zo goed. Het blijft niet zo robuust. We krijgen niet zo'n duurzame immuniteit. We hebben dus misschien jaarlijkse boosters nodig om ons te helpen de meest kwetsbaren te beschermen, of het nu gaat om zeer jonge mensen die niet zijn gevaccineerd of ouderen.

Strogatz (35:37): Als het kan, wil ik nu verder gaan met wat van je eigen werk, je lab. Wat jullie allemaal hebben gedaan op het gebied van SARS-CoV-2 en vaccins. Kun je ons daar iets over vertellen, wat inside stories?

Durbin (35:49): Zeker. Dus mijn centrum - we hebben verschillende onderzoekers in mijn centrum. dr. Kawsar Talaat is een zeer naaste collega van mij. En tijdens de pandemie, weet je, vroeg in de pandemie, werd al het niet-SARS-CoV-2-onderzoek stopgezet. En we raakten betrokken bij het uitvoeren van klinische proeven voor twee SARS-CoV-2-vaccins. Dr. Talaat was de locatie-PI voor het Pfizer COVID-vaccin en ik was de PI voor het AstraZeneca-vaccin.

(36:21) Dus als je teruggaat in de tijd, twee en een half jaar of, weet je, we zijn nu in maart 2020, en iedereen zit op slot. Niemand mag in het ziekenhuis komen. Alleen patiënten mogen binnenkomen. Je mag geen bezoek ontvangen in het ziekenhuis. De meesten van ons deden aan telegeneeskunde, we zagen geen poliklinische patiënten in ons ziekenhuis. Welnu, een deel van deze klinische onderzoeken is natuurlijk gericht op bescherming tegen COVID-infectie. Dus hoe zien we COVID-geïnfecteerden of mensen waarvan we vermoeden dat ze COVID hebben, hoe zien we ze? We mochten ze niet meenemen naar onze kliniek. Ze moesten getest worden en als ze positief waren, mochten ze niet naar de kliniek komen. We hadden geen plaats rond het ziekenhuis, rond de universiteit om vrijwilligers te zien in COVID-onderzoeken. En er waren andere groepen die plasma-onderzoeken deden bij herstellende patiënten.

(37:14) En dus kwamen collega's op het gebied van infectieziekten en de universiteit bij elkaar en creëerden we eigenlijk wat we het 'COVID-dorp' noemen, waar we naartoe gingen - je hebt dit misschien gezien, weet je, de opslagcapsules, toch? Dat mensen zouden, dat krijgen... Dus die werden omgebouwd tot examenruimtes, en ze stonden op een parkeerplaats. En we hadden drie of vier van die opslagcapsules die waren omgebouwd tot onderzoekskamers. En we deden PBM's aan voordat we naar binnen gingen, weet je, we gingen... Wat we zouden doen, is dat we de vrijwilliger op de parkeerplaats lieten komen. We zouden ze afnemen voor COVID. We hadden een snelle PCR-test die binnen 45 minuten terug zou komen. Als het negatief was, konden we ze in de kliniek zien. Als het positief was, namen we ze mee naar de pod en deden we een ziektebezoek en daarna brachten we ze ook terug voor ziektebezoeken in de pod. Maar het vergde veel organisatie en medewerking van de administratie hier om dat voor elkaar te krijgen. Omdat, weet je, er een spanning is tussen het voorkomen van infectie en deze, weet je, we bevinden ons in een ziekenhuisomgeving en niet in blootstelling.

(38:22) En hoe doen we dan het onderzoek. We hebben meer dan 300 mensen ingeschreven voor de AstraZeneca-studie. We namen volwassenen, adolescenten, kinderen en jonge kinderen op in de Pfizer-studie. En het is best leuk, want we zien nu mensen in de AstraZeneca-studie voor hun laatste bezoek. Het is leuk om ze bij te praten en te zien wat ze het afgelopen jaar hebben gedaan. En dat proces loopt ten einde. En dan Pfizer, we zullen die kinderen en familieleden blijven zien tot minstens twee jaar na hun laatste vaccinatie.

Strogatz (38:53): Wat zou het meest waardevolle zijn dat we wereldwijd kunnen doen om ons toezicht op dit virus of andere virussen te verbeteren?

Durbin (39:00): We moeten ervoor zorgen dat we geld beschikbaar stellen voor het opzetten van surveillance in veel verschillende delen van de wereld. We hebben wat griepsurveillance, weet je, en dat bepaalt hoe ons nieuwe griepvaccin er elk jaar uit gaat zien. Maar dat hebben we niet alleen nodig voor SARS-CoV-2, maar ook voor andere opkomende ziekteverwekkers. Weet je, wat wordt de volgende SARS-CoV-2, weet je? Surveillance gaat ons daar een hint naar geven.

(39:26) Weet je, ik zal zeggen dat we veel lessen hebben geleerd tijdens de pandemie. En ik denk, weet je, een daarvan was hoe we kunnen samenwerken om nieuwe vaccins en dergelijke te ontwikkelen. Maar ik denk dat we er ook niet in zijn geslaagd om op veel verschillende gebieden vooruitgang te boeken, en dat zal, denk ik, terugkomen en ons pijn doen als we weer een pandemie krijgen. Dus wat bedoel ik daarmee? Nou, weet je, we hadden veel vaccinnationalisme. We moeten andere landen versterken, opbouwen en trainen om hun eigen vaccin te maken. We hebben regionale vaccinfabrikanten nodig, of zelfs op landelijk niveau in verschillende landen in verschillende regio's van de wereld, zodat we de capaciteit hebben om vaccins voor de wereld te maken, niet alleen voor, je weet wel, de Verenigde Staten en Europa, maar voor de hele wereld. En ik denk, ik weet niet zeker of die les wordt opgevolgd, weet je? We moeten echt beter ons best doen om technologie te delen wanneer we een crisis of een pandemie als deze hebben, om ervoor te zorgen dat als iemand de technologie voor een vaccin heeft, die technologie kan worden gedeeld en we wereldwijd vaccins kunnen maken.

(40:36) Het andere gebied waarvan ik denk dat we het veel beter kunnen doen, is gezondheidsongelijkheid en proberen echt te werken aan gezondheidsgelijkheid, niet alleen wereldwijd. Maar weet je, in Baltimore, in de Verenigde Staten en wereldwijd, overal, zorg ervoor dat iedereen toegang heeft tot vaccins, toegang heeft tot gezondheidszorg. Weet je, tijdens de pandemie leerden we hier in Baltimore dat 30%, ongeveer 30% van de mensen die met COVID in het ziekenhuis werden opgenomen, eerder niet-gediagnosticeerde diabetes hadden. En dat is een direct gevolg van een gebrek aan toegang tot gezondheidszorg. We hebben dus veel geleerd tijdens de pandemie, en ik ben erg trots op wat we hebben gedaan, maar ik denk dat we nog veel meer kunnen doen.

Strogatz (41:16): Het was een groot genoegen om vandaag met je te praten. Dr. Durbin, heel erg bedankt dat je tijd met ons hebt doorgebracht en echt zoveel hebt uitgelegd over het immuunsysteem, over virologie, over deze vaccins. Ik stel uw tijd zeer op prijs.

Durbin (41:29): Oh, graag gedaan. Ik heb er echt van genoten.

Omroeper (41:34): Als je wilt De vreugde van waarom, bekijk de Quanta Magazine Wetenschap Podcast, gehost door mij, Susan Valot, een van de producenten van deze show. Vertel ook je vrienden over deze podcast en geef ons een like of volg waar je luistert. Het helpt mensen vinden De vreugde van waarom podcast.

Strogatz (41: 59): De vreugde van waarom is een podcast van Quanta Magazine, een redactioneel onafhankelijke publicatie ondersteund door de Simons Foundation. Financieringsbeslissingen van de Simons Foundation hebben geen invloed op de selectie van onderwerpen, gasten of andere redactionele beslissingen in deze podcast of in Quanta Magazine. De vreugde van waarom wordt geproduceerd door Susan Valot en Polly Stryker. Onze redacteuren zijn John Rennie en Thomas Lin, met ondersteuning van Matt Carlstrom, Annie Melchor en Allison Parshall. Onze themamuziek is gecomponeerd door Richie Johnson. Speciale dank aan Bert Odom-Reed van de Cornell Broadcast Studios. Ons logo is van Jaki King. Ik ben uw gastheer Steve Strogatz. Als u vragen of opmerkingen voor ons heeft, kunt u ons mailen op [e-mail beveiligd] Bedankt voor het luisteren.