SAN FRANCISCO, CA – 6 mei 2021 – In de hersenen van iemand met de ziekte van Alzheimer degenereren en sterven neuronen af, waardoor herinneringen en cognitieve vaardigheden langzaam worden geëlimineerd. Niet alle neuronen worden echter in gelijke mate beïnvloed. Sommige soorten neuronen in bepaalde hersengebieden zijn gevoeliger, en zelfs onder die subtypen gaan – op mysterieuze wijze – sommige verloren en andere niet.

Onderzoekers van Gladstone Institutes hebben moleculaire aanwijzingen ontdekt die helpen verklaren waarom sommige neuronen gevoeliger zijn voor de ziekte van Alzheimer dan andere. In een studie gepubliceerd in het tijdschrift Nature Neurosciencepresenteren de wetenschappers bewijs dat neuronen met hoge niveaus van het eiwit apolipoproteïne E (apoE) gevoeliger zijn voor degeneratie, en dat deze gevoeligheid verband houdt met de regulatie door apoE van immuunresponsmoleculen in neuronen.

“Dit is de eerste keer dat een dergelijke link is gelegd, wat best spannend is en nieuwe wegen zou kunnen openen voor de ontwikkeling van behandelingen voor de ziekte van Alzheimer”, zegt Gladstone Senior Investigator Yadong Huang, MD, PhD, senior auteur van het onderzoek.

Aanwijzingen vinden door individuele neuronen te vergelijken

ApoE is lange tijd een aandachtspunt geweest in het onderzoek naar de ziekte van Alzheimer, omdat mensen die drager zijn van een gen dat een bepaalde vorm van apoE produceert (apoE4 genoemd), een groter risico lopen om de ziekte te ontwikkelen. Voor deze studie hebben Huang en zijn team recente ontwikkelingen op het gebied van eencellige analyse benut om de potentiële rol van apoE in de variabele gevoeligheid van neuronen bij de ziekte van Alzheimer te bestuderen.

Concreet pasten ze een techniek toe die bekend staat als single-nucleus RNA-sequencing, die onthult in welke mate de verschillende genen in een bepaalde cel tot expressie komen en worden omgezet in RNA, het tussenproduct tussen genen en eiwitten. Dankzij deze aanpak konden ze individuele cellen binnen een celtype vergelijken, maar ook tussen verschillende celtypen.

De onderzoekers gebruikten deze techniek om hersenweefsel van zowel gezonde muizen als muismodellen van de ziekte van Alzheimer te bestuderen. Ze analyseerden ook openbaar beschikbare gegevens over menselijk hersenweefsel – sommige afkomstig van gezonde hersenen en sommige met verschillende gradaties van de ziekte van Alzheimer of milde cognitieve stoornissen.

Bij zowel muizen als mensen toonde de analyse aan dat neuronen sterk varieerden in de mate van apoE-expressie, zelfs binnen hetzelfde subtype. Bovendien was de hoeveelheid apoE-expressie sterk gekoppeld aan de expressie van immuunresponsgenen, die ook aanzienlijk varieerden tussen neuronen.

De onderzoekers gingen dieper graven en onderzochten het verband tussen apoE en de immuunresponsgenen. Ze ontdekten dat, in zowel muizen- als menselijke neuronen, hoge niveaus van apoE genen in het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex klasse-I (MHC-I) aanzetten. MHC-I maakt deel uit van een route die betrokken is bij het elimineren van overtollige synapsen (verbindingen tussen neuronen) tijdens de ontwikkeling van de hersenen, en kan het immuunsysteem ook waarschuwen voor beschadigde neuronen en synapsen in de hersenen van volwassenen.

“Dit was een intrigerende aanwijzing dat apoE, door de expressie van MHC-I in neuronen te controleren, zou kunnen helpen bepalen welk neuron door het immuunsysteem moet worden herkend en opgeruimd”, zegt Kelly Zalocusky, PhD, eerste auteur van het onderzoek en wetenschapper in Huangs laboratorium in Gladstone.

Een proces dat verkeerd is gegaan leidt tot de progressieve vernietiging van neuronen

Het team ontdekte dat in hersenweefsel het aandeel neuronen dat hoge niveaus van apoE- en MHC-I-genen tot expressie brengt, fluctueert op een manier die nauw aansluit bij neurodegeneratie en de progressie van de ziekte van Alzheimer.

Ze observeerden deze relatie zowel in muismodellen van de ziekte van Alzheimer als in menselijk hersenweefsel in verschillende stadia van neurodegeneratie. Hun werk onthulde ook een causaal verband tussen de expressie van MHC-I geïnduceerd door apoE en de toename van verwarde aggregaten van een eiwit genaamd tau, dat een kenmerk is van de ziekte van Alzheimer en een goede voorspeller is van neurodegeneratie.

Wat betekenen al deze bevindingen samen?

“Wij denken dat apoE normaal gesproken de expressie van MHC-I in een klein aantal beschadigde neuronen aanzet om ‘eet mij’-signalen te produceren die de neuronen markeren voor vernietiging door de immuuncellen”, zegt Huang, tevens directeur van het Center for Translational Advancement in Gladstone, evenals hoogleraar neurologie en pathologie aan UC San Francisco. "Je wilt geen beschadigde neuronen in de buurt houden, omdat deze defect kunnen raken en problemen kunnen veroorzaken."

Maar bij de ziekte van Alzheimer denken de wetenschappers dat dit normale proces voor het opruimen van beschadigde neuronen in een groter aantal cellen overactief kan worden, wat kan leiden tot het progressieve verlies van neuronen.

Met andere woorden: ouder wordende hersenen kunnen te maken krijgen met stressfactoren die de hoeveelheid apoE in sommige neuronen tot boven gezonde niveaus verhogen. De studie toont aan dat neuronen die de vorm dragen van apoE die gepaard gaat met een verhoogd risico op de ziekte van Alzheimer, apoE4, bijzonder gevoelig zijn voor deze stressoren. Deze overtollige apoE zet de expressie van MHC-I aan, waardoor deze neuronen worden gemarkeerd voor vernietiging. Ondertussen blijven neuronen met lagere niveaus van apoE ongedeerd. Bijgevolg resulteert dit proces in selectieve neurodegeneratie binnen een bepaald neurontype bij de ziekte van Alzheimer, geleid door het niveau van apoE.

Verder onderzoek zou kunnen helpen verduidelijken hoe apoE en MHC-1 bepalen welke neuronen afsterven en welke overleven bij de ziekte van Alzheimer.

“Aanvullende studies zouden potentiële nieuwe doelwitten kunnen onthullen voor behandelingen die dit destructieve proces bij de ziekte van Alzheimer en mogelijk ook bij andere neurodegeneratieve aandoeningen kunnen verstoren”, zegt Huang.

###

Over de studie

Het artikel “Neuronal ApoE Upregulates MHC-I Expression to Drive Selective Neurodegeneration in Alzheimer's Disease” werd gepubliceerd in het tijdschrift Nature Neuroscience op 6 mei 2021: https:///www.Nature.com /artikelen /s41593-021-00851-3.

Andere auteurs van het onderzoek zijn onder meer: ​​Ramsey Najm, Alice L. Taubes, Yanxia Hao, Nicole Koutsodendris, Maxine R. Nelson, Antara Rao en Jason Bant van Gladstone en UC San Francisco (UCSF); Seo Yeon Yoon, Dah-eun J. Amornkul, Qin Xu, Alice An en Olga Cisne-Thomson uit Gladstone; en David A. Bennett van het Rush University Medical Center.

Deze studie werd gedeeltelijk gefinancierd door de National Institutes of Health (R01AG048017, RF1AG055421 en R01AG055682).

Over Gladstone-instituten

Om ervoor te zorgen dat ons werk het grootste goed doet, Gladstone Institutes (https://gladsteen.org) richt zich op aandoeningen met diepgaande medische, economische en sociale gevolgen - onopgeloste ziekten. Gladstone is een onafhankelijke, non-profit life science onderzoeksorganisatie die visionaire wetenschap en technologie gebruikt om ziekten te overwinnen. Het heeft een academische band met de University of California, San Francisco.