4 augustus 2023, door Shana Spindler

De Food and Drug Administration (FDA) heeft de combinatie goedgekeurd van enzalutamide (Xtandi) Met talazoparib (Talzenna) als initiële behandeling voor sommige mensen met metastasen castratieresistente prostaatkanker. Dit is een vorm van prostaatkanker die zich vanuit de prostaat naar andere delen van het lichaam heeft verspreid en niet langer reageert op standaard hormoonblokkerende behandelingen.

De combinatie talazoparib en enzalutamide is goedgekeurd voor de behandeling van mensen bij wie prostaatkanker een verandering heeft in een specifieke groep genen die betrokken zijn bij het repareren van beschadigd DNA. Talazoparib werkt door de DNA-reparatieactiviteiten van een eiwit te blokkeren PARP, wat in combinatie met veranderde DNA-reparatiegenen het voor kankercellen moeilijker maakt om te overleven. Enzalutamide werkt door te voorkomen dat hormonen de groei van kankercellen stimuleren.

De goedkeuring, aangekondigd op 20 juni, maakt van talazoparib het derde PARP-blokkerende medicijn dat door het agentschap wordt goedgekeurd voor de behandeling van prostaatkanker. De FDA baseerde de goedkeuring op een reeks gegevens uit een grote, gerandomiseerde klinische fase 3-studie genaamd TALAPRO-2, gefinancierd door Pfizer, de maker van talazoparib.

De proef omvatte twee afzonderlijke cohorten deelnemers, waarvan er één alleen mannen inschreef wier tumoren veranderingen in DNA-herstelgenen vertoonden.

De nieuwe goedkeuring was gebaseerd op bevindingen uit dit cohort, waarin deelnemers die met de medicijncombinatie werden behandeld langer leefden zonder dat hun kanker erger werd dan degenen die werden behandeld met de standaardbehandeling van alleen enzalutamide. Bijna drie jaar na het starten van de behandeling met talazoparib en enzalutamide leefde ongeveer 3% van de patiënten bij wie de tumoren een van deze veranderingen vertoonden nog steeds zonder dat hun kanker verergerde. Voor degenen die alleen enzalutamide kregen, was dat aantal ongeveer 50%.

De bevindingen uit dit deel van het onderzoek werden in juni gepresenteerd tijdens de jaarvergadering van de American Society of Clinical Oncology in 2023.

Ongeveer een kwart van de mannen met prostaatkanker heeft een verandering in een DNA-herstelgen, zei Neeraj Agarwal, MD, medisch oncoloog aan het Huntsman Cancer Institute van de Universiteit van Utah, die mede leiding gaf aan het onderzoek. Omdat prostaatkanker zo vaak voorkomt, voegde hij eraan toe, zullen veel mensen in aanmerking komen voor de combinatiebehandeling, zelfs als de goedkeuring beperkt is tot deze subgroep van patiënten.  

Maar sommige deskundigen op het gebied van de behandeling van prostaatkanker waarschuwden dat patiënten in de proef niet lang genoeg zijn gevolgd om te weten of de medicijncombinatie de totale levensduur van patiënten verbetert.

Dat is een belangrijk ontbrekend stukje informatie, zegt Fatima Karzai, MD, van de afdeling Genito-urinaire Maligniteiten van het Center for Cancer Research van NCI. De gegevens “hebben meer tijd nodig, zodat we weten hoe deelnemers die deze veranderingen kunnen koesteren, het zullen doen”, legde Dr. Karzai uit.

In het bijzonder is het onduidelijk of de combinatie enzalutamide-talazoparib patiënten meer voordeel biedt dan de huidige praktijk waarbij enzalutamide als initiële behandeling wordt gebruikt, gevolgd door een PARP-remmer pas nadat hun kanker erger begint te worden.

Deze laatste optie, merkte ze op, compenseert een aantal bijwerkingen van de combinatie, die ernstiger waren dan die van de standaardbehandeling.  

Intensivering van de behandeling om progressie te voorkomen

In 2020 keurde de FDA de eerste goed PARP-remmers voor de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker met veranderde DNA-reparatiegenen. Beide goedkeuringen hadden betrekking op het gebruik van de medicijnen als tweedelijnsbehandeling, dat wil zeggen alleen voor patiënten bij wie de kanker niet langer reageerde op een eerdere hormoontherapie.

Hoewel de aanvankelijke goedkeuringen veelbelovend waren, zei Dr. Agarwal, vroeg hij zich af of het wachten met het aanbieden van PARP-remmers tot nadat de standaardbehandeling niet meer werkte, zou kunnen voorkomen dat deze therapieën meer patiënten helpen; Maar liefst 40% van deze patiënten stopt met de behandeling wanneer hun ziekte voortschrijdt. Dit hoge verloop, zo merkte hij op, is een van de redenen waarom het gebruik van sterkere therapie vooraf heeft gewerkt bij gevorderde prostaatkanker.

Daarom wilde hij testen met een PARP-remmer tijdens de initiële therapie, wanneer meer patiënten zich beter en enthousiaster voelen over de ontvangst ervan, zei hij.

In plaats van alleen een PARP-remmer als initiële behandeling te gebruiken, vervolgde hij, besloten ze deze te combineren met een krachtige hormoontherapie (in dit geval enzalutamide), een beslissing gebaseerd op gegevens uit laboratoriumonderzoek waaruit blijkt dat deze medicijnen in combinatie zelfs nog effectiever kunnen zijn.

De onderzoekers hebben twee verschillende cohorten deelnemers ingeschreven om de combinatietherapie te testen bij een breder cohort mannen en bij degenen die het meest waarschijnlijk baat zullen hebben bij de nieuwe behandeling. Het eerste cohort omvatte 805 mannen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker, ongeacht of hun tumoren enige verandering vertoonden in 12 specifieke DNA-herstelgenen. Het tweede cohort van het onderzoek was beperkt tot 399 mannen bij wie de tumoren veranderingen vertoonden in een van de twaalf genen.

Deelnemers in beide cohorten kregen ofwel enzalutamide plus talazoparib ofwel enzalutamide plus een placebo, eenmaal daags in de vorm van een pil. Vervolgens maten de onderzoekers de tijdsduur totdat de kankergroei zichtbaar was op standaard beeldvormingsscans, de zogenaamde radiografische progressievrije overleving.

In het cohort mannen bij wie de tumoren veranderingen vertoonden in de DNA-herstelgenen – het deel van de studie waarop de nieuwe goedkeuring is gebaseerd – was de gemiddelde tijdsduur totdat kankergroei op een scan te zien was ongeveer 14 maanden voor degenen die enzalutamide kregen. alleen. Maar onder degenen die de combinatiebehandeling kregen, hadden te weinig mensen een verergering van hun kanker ervaren om zelfs maar de mediane radiografische beroepsvrije overleving in dit cohort te bepalen.

Belangrijk is dat op gestandaardiseerde vragenlijsten die aan deze patiënten werden gegeven, degenen die enzalutamide en talazoparib kregen, langer een betere levenskwaliteit rapporteerden dan patiënten die alleen met enzalutamide werden behandeld, merkte Dr. Agarwal op.

Hoewel de medicijncombinatie werd goedgekeurd voor mensen van wie de tumoren veranderingen hebben in een van de twaalf DNA-herstelgenen, ontdekten de onderzoekers, toen ze naar de specifieke genen keken die veranderd waren, dat mannen met veranderingen in de genen BRCA1, BRCA2of CDK12 genen verbeterden het meest door de combinatiebehandeling, zei co-leider Karim Fizazi, MD, Ph.D., van het Institut Gustave Roussy in Frankrijk, tijdens zijn presentatie van de bevindingen van het tweede cohort op de ASCO-bijeenkomst.

Ongeveer de helft van de deelnemers in het tweede cohort had een verandering in ten minste één van de BRCA1, BRCA2of CDK12 genen.

Wegen van de risico’s van bijwerkingen van PARP-remmers

De combinatie enzalutamide-talazoparib is een andere optie voor mensen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker die deze DNA-schadeherstelveranderingen heeft, “wat geweldig is”, zei Dr. Karzai. Maar, voegde ze eraan toe, het is van cruciaal belang dat mensen rekening houden met hun kwaliteit van leven en hun artsen laten weten wanneer ze zich niet goed voelen bij de combinatietherapie.  

“Ik denk dat veel patiënten bang zijn, vooral als ze worden behandeld met combinaties van medicijnen, dat de dokter ze van de medicijnen zal afzetten als ze iets over bijwerkingen zeggen,” zei Dr. Karzai. “Maar ik denk dat het heel belangrijk is dat deze patiëntresultaten worden gerapporteerd.”

PARP-remmers kunnen tot enkele ernstige bijwerkingen leiden, legt dr. Agarwal uit. Deze omvatten een daling van het aantal bloedcellen, misselijkheid en braken, en vermoeidheid. Talazoparib, merkte hij op, heeft de neiging om aanzienlijke dalingen in het aantal rode en witte bloedcellen te veroorzaken.

In de cohort mannen bij wie de tumoren een DNA-reparatiegenverandering hebben, stopte ongeveer 10% van de patiënten met de combinatiebehandeling vanwege ernstige bijwerkingen van welke aard dan ook, vergeleken met 7% in de placebogroep. De meest voorkomende bijwerking was bloedarmoede, die optrad bij bijna tweederde van de mensen die de combinatie van geneesmiddelen kregen – vier keer zoveel als het aantal mensen dat bloedarmoede kreeg bij gebruik van alleen enzalutamide.

Het begin van bloedarmoede gebeurt kort na het starten van de behandeling, zei Dr. Agarwal. Normaal gesproken zal de oncoloog de dosis verlagen, legde hij uit, en op dat moment kunnen de meeste patiënten talazoparib goed verdragen. In dit cohort, zo merkte hij op, stopte slechts 4% van de patiënten met de behandeling met talazoparib vanwege bloedarmoede na initiële dosisverlagingen.

Een bredere goedkeuring blijft onzeker

Voorlopig geldt de goedkeuring van de FDA alleen voor mannen bij wie de gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker veranderingen in het DNA-herstelgen heeft. Maar patiënten bij wie de tumoren geen veranderingen in de DNA-herstelgenen vertoonden, hadden ook een verbeterde radiografische progressievrije overleving wanneer ze met de combinatie werden behandeld, vergeleken met degenen die alleen met enzalutamide werden behandeld – hoewel lang niet in dezelfde mate, merkte Dr. Agarwal op.

Bevindingen uit dit grotere cohort in de proef werden op 4 juni gepubliceerd The Lancet.

Een belangrijke volgende stap, zei hij, is dus om te begrijpen waarom deze tumoren op de behandeling reageerden ondanks het ontbreken van deze cruciale genetische verandering. Als ze specifieke biologische kenmerken van de tumoren van patiënten kunnen identificeren waardoor de kans groter is dat ze op het medicijn reageren, kan het mogelijk zijn om het aantal mensen dat baat heeft bij de combinatie uit te breiden.

Maar voorlopig, zei hij, “hebben we meer gegevens nodig over de veiligheid en het algehele overlevingsvoordeel op de lange termijn voor alle patiënten voordat we deze combinatie [aan iedereen] kunnen aanbevelen.”

Het belang van genetisch testen

Zelfs nu onderzoekers enkele van de onduidelijkheden proberen weg te werken over de beste manier om PARP-remmers te gebruiken bij mensen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker, is één ding duidelijk, benadrukte Dr. Karzai.

"Iedereen bij wie de diagnose gemetastaseerde prostaatkanker wordt gesteld, moet met zijn arts praten over genetische tests", van tumorbiopten tot gespecialiseerde tests die erfelijke mutaties identificeren die mogelijk aanwezig zijn in de cellen van het lichaam en die al sinds de geboorte aanwezig zijn, drong ze aan. .

Dr. Agarwal was het daarmee eens en legde uit dat veel mensen die in kleinere ziekenhuizen en kankercentra in hun eigen gemeenschap worden behandeld, niet worden getest op veranderingen in DNA-herstelgenen.

“Misschien vanwege een gebrek aan middelen, een gebrek aan bewustzijn, ik weet niet waarom, maar een aanzienlijk aantal patiënten wordt niet getest in de gemeenschap”, zei hij.

Het testen van tumoren op specifieke genetische veranderingen is om twee redenen belangrijk, zei Dr. Agarwal. Ten eerste is het steeds beter mogelijk om, naarmate er meer gerichte medicijnen op de markt komen, de specifieke veranderingen aan te pakken die iemands tumor veroorzaken. En ten tweede, enkele van deze genetische veranderingen, bekend als kiembaan veranderingen, worden geassocieerd met familiale aanleg voor de ziekte, wat aanleiding kan geven tot screening bij andere familieleden.

“Voor uitgezaaide prostaatkanker is iedereen het er nu over eens dat er genomische tests van de tumor en de kiemlijn nodig zijn”, benadrukte Dr. Agarwal.

• Door SEO aangedreven content en PR-distributie. Word vandaag nog versterkt.
• PlatoData.Network Verticale generatieve AI. Versterk jezelf. Toegang hier.
• PlatoAiStream. Web3-intelligentie. Kennis versterkt. Toegang hier.
• PlatoESG. Automotive / EV's, carbon, CleanTech, Energie, Milieu, Zonne, Afvalbeheer. Toegang hier.
• BlockOffsets. Eigendom voor milieucompensatie moderniseren. Toegang hier.
• Bron: https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2023/fda-talazoparib-enzalutamide-prostate-cancer