Irvine, CA – 18 juni 2021 – Een nieuwe studie baant de weg voor de ontwikkeling van volgende generatie therapieën voor de preventie en behandeling van Clostridioides difficile infectie (CDI), de meest voorkomende oorzaak van door de gezondheidszorg opgelopen gastro-intestinale infecties en overlijden in ontwikkelde landen.

Vandaag gepubliceerd in Nature Communications, onthult de studie de eerste 3D-structuur van de Clostridioides difficile toxine B (TcdB) in complex met chondroïtinesulfaat proteoglycan 4 (CSPG4), een menselijke receptor. De studie werd mede geleid door senior auteur Rongsheng Jin, PhD, een professor in de afdeling Fysiologie & Biofysica aan de University of California, Irvine, School of Medicine, en Min Dong, PhD, een universitair hoofddocent aan de Harvard Medical School.

“TcdB is een van de twee homologe C. moeilijk exotoxinen, die belangrijke virulentiefactoren zijn die verantwoordelijk zijn voor de verspreiding van C. moeilijk infecties”, legt Jin uit. "TcdB alleen is in staat om het volledige spectrum van ziekten geassocieerd met CDI bij mensen te veroorzaken."

Eerdere studies hadden CSPG4 geïdentificeerd als een potentiële receptor voor TcdB, maar de pathofysiologische relevantie en moleculaire details waren onbekend. Resultaten van deze nieuwe studie onthullen een unieke bindingsplaats met TcdB en CSPG4, en laten ook zien dat CSPG4-bindende residuen sterk geconserveerd zijn in de meeste TcdB-varianten die tot nu toe bekend zijn.

CDI is de meest voorkomende oorzaak van antibiotica-gerelateerde diarree en gastro-enteritis-geassocieerde sterfte in ontwikkelde landen, goed voor ongeveer 223,900 infecties, 12,800 sterfgevallen en $ 1 miljard aan zorgkosten in de Verenigde Staten in 2017. Het is geclassificeerd als een van de top vijf "dringende bedreigingen" door CDC. Er is ook een groeiende wereldwijde bezorgdheid over de opkomst van zich snel verspreidende hypervirulente C. moeilijk stammen, die doen denken aan de huidige COVID-pandemie.

"Wat deze nieuwe bevindingen ons vertellen, is dat een rationeel ontworpen CSPG4-nabootsende valstrik belangrijke TcdB-varianten zou kunnen neutraliseren, wat een unieke therapeutische weg biedt voor het bestrijden van enkele van de hypervirulente C. moeilijk spanningen,” zei Jin. Daarentegen onthulden onderzoekers ook dat het therapeutische mechanisme van bezlotoxumab, het enige door de FDA goedgekeurde anti-TcdB-antilichaam, gevoelig is voor ontsnappende mutaties in sommige bacteriestammen.

De huidige zorgstandaard voor CDI omvat behandelingen met breedspectrumantibiotica, die vaak leiden tot frequente terugkeer van de ziekte. Hoewel bezlotoxumab het herhalingspercentage van CDI bij sommige patiënten zou kunnen verminderen, geven de resultaten hiervan en enkele eerdere onderzoeken aan dat het een zwakkere potentie heeft tegen sommige TcdB-varianten.

"We hebben een CSPG4-nabootsende valstrik ontworpen op basis van de 3D-structuur die we hebben waargenomen, die belangrijke TcdB-varianten zou kunnen neutraliseren en superieur is aan bezlotoxumab op een belangrijke TcdB-variant van een hypervirulente stam (TcdB2) in onze onderzoeken. Als een sterk geconserveerde cellulaire receptor van TcdB, zou een CSPG4-lokstofmolecuul moeilijk zijn voor TcdB om te ontsnappen, aangezien mutaties die de toxinebinding aan de lokvogel verstoren, ook de binding aan zijn natuurlijke receptoren zouden verstoren, "zei Jin.

Het team van onderzoekers heeft ook een familie van recombinante eiwittherapieën ontwikkeld op basis van deze nieuwe bevindingen, evenals op een eerdere ontdekking over hoe TcdB een andere menselijke receptor Frizzled (FZD) herkent.

"We onderzoeken nu de therapeutische eigenschappen van deze nieuwe antitoxinemoleculen en we denken dat ze breedspectrumbescherming en neutralisatie kunnen bieden tegen de meeste bekende TcdB-varianten, waardoor de bestaande antilichaamtherapieën voor CDI worden verbeterd", zei Jin, wiens team een ​​patent heeft ingediend. op deze neutraliserende moleculen.

###

Dit werk werd gedeeltelijk ondersteund door de National Institutes of Health, Niedersächsisches Vorab, Deutsche Forschungsgemeinschaft en het Burroughs Wellcome Fund.

Over de UCI School of Medicine

Elk jaar leidt de UCI School of Medicine meer dan 400 medische studenten op, en bijna 150 doctorale en masterstudenten. Meer dan 700 inwoners en fellows worden opgeleid in UCI Medical Center en aangesloten instellingen. De School of Medicine biedt een MD aan; een duaal MD / PhD-opleiding tot medisch wetenschapper; en doctoraten en masters in anatomie en neurobiologie, biomedische wetenschappen, genetische counseling, epidemiologie, milieuwetenschappen, pathologie, farmacologie, fysiologie en biofysica, en translationele wetenschappen. Geneeskundestudenten kunnen ook een MD / MBA, een MD / master in de volksgezondheid of een MD / master volgen via een van de drie missiegebaseerde programma's: de gezondheidseducatie om leiders in integratieve geneeskunde (HEAL-IM), het leiderschap te bevorderen Onderwijs om diversiteit te bevorderen - Afrikaans, zwart en Caribisch (LEAD-ABC), en het programma in medisch onderwijs voor de Latino-gemeenschap (PRIME-LC). De UCI School of Medicine is geaccrediteerd door het Verbindingscomité voor Medische Accreditatie en behoort tot de landelijke top 50 voor onderzoek. Bezoek som.uci.edu voor meer informatie.