28 juni 2022 (Nanowerk Nieuws) Net als de vaccins tegen het coronavirus zouden op RNA gebaseerde antibiotica de moderne geneeskunde aanzienlijk kunnen verbeteren. Onderzoeksteams uit Würzburg hebben onderzocht aan welke voorwaarden dergelijke antibiotica moeten voldoen om deze strategie te laten werken. In de strijd tegen de Covid-19-pandemie hebben op mRNA gebaseerde vaccins op indrukwekkende wijze hun potentieel aangetoond. Met behulp van deze technologie konden wetenschappers snel vaccins tegen SARS-CoV-2 ontwikkelen en op de markt brengen die uiterst effectief zijn geweest in het beschermen van miljoenen mensen tegen de ernstige ziekteprogressie van COVID-19 of zelfs de dood. Op RNA gebaseerde medicijnen kunnen echter niet alleen tegen virussen worden gebruikt. Het kan onder meer ook worden beschouwd als een kandidaat voor een nieuw type antibiotica dat op maat kan worden gebruikt om bacteriële infecties te behandelen. Aan welke voorwaarden deze actieve middelen moeten voldoen en hoe ze in de bacterie werken – dit is onderzocht door onderzoekers van de Universiteit van Würzburg (JMU). Teams van het Institute of Molecular Infection Biology (IMIB) en het Helmholtz Institute for RNA-based Infection Research (HIRI) waren erbij betrokken. De resultaten van hun werk presenteren zij in de huidige uitgave van Onderzoek naar nucleïnezuren (“Uitgebreide analyse van op PNA gebaseerde antisense-antibiotica die zich richten op verschillende essentiële genen in uropathogene Escherichia coli”).

Traditionele antibiotica falen steeds vaker

“Het aantal antibioticaresistente bacteriestammen groeit wereldwijd; behandelingen met conventionele actieve middelen falen steeds vaker. We hebben daarom dringend behoefte aan nieuwe medicijnen om deze ziekteverwekkers gericht en effectief te bestrijden.” Zo beschrijft hoogleraar Jörg Vogel de achtergrond van het werk dat nu is verschenen. Vogel is voorzitter van Molecular Infection Biology I bij JMU en directeur van HIRI, evenals de corresponderende auteur van deze studie. Programmeerbare mRNA-antibiotica zouden de oplossing voor dit probleem kunnen zijn. De strategie is simpel: “We introduceren korte ketens van basen in bacteriën die zijn ontworpen om precies bij specifieke genen te passen”, legt Vogel uit. Wanneer deze fragmenten zich binden aan het overeenkomstige mRNA van het betreffende gen, wordt de eiwitproductie opgeheven en, idealiter, sterft de bacterie als gevolg daarvan.

Uitgeschakeld door het spiegelbeeld

In de wetenschap staat deze aanpak bekend als ‘antisense-technologie’. De structuur van deze actieve middelen is een spiegelbeeld van een gen, waardoor ze dit effectief kunnen blokkeren. De eerste medicijnen die via dit principe werken zijn al op de markt, bijvoorbeeld voor de behandeling van de gevolgen van spinale spieratrofie of hepatitis C-infectie. Tot nu toe zijn mRNA-antibiotica echter beperkt tot het laboratorium. In hun onderzoek concentreerden de wetenschappers uit Würzburg zich op bacteriestammen van het type “uropathogene Escherichia coli (UPEC)”. In de overgrote meerderheid van de gevallen veroorzaken deze bacteriën bij ongeveer één op de twee vrouwen één keer in hun leven een urineweginfectie. Het overmatige gebruik van antibiotica gedurende de afgelopen decennia heeft bij veel van deze bacteriën geleid tot de ontwikkeling van resistentie tegen de huidige therapieën, wat vooral de behandeling van vaak voorkomende recidiverende urineweginfecties bemoeilijkt.

Antwoorden op drie belangrijke vragen

De betrokken onderzoeksteams probeerden drie centrale vragen te beantwoorden. Ten eerste: zijn de ontworpen actieve middelen (in het bijzonder antisense-peptidenucleïnezuren die zich richten op mRNA's van essentiële bacteriële genen) specifiek? Met andere woorden: blokkeren ze eigenlijk maar één specifiek bacterieel gen? Of hebben ze mogelijk ook invloed op andere mRNA’s? Het antwoord is duidelijk: “Onze resultaten laten zien dat de toegepaste basenparen alleen het betreffende gen blokkeren”, zegt Vogel. Ten tweede: Hoe reageert de bacterie op de translocatie van deze RNA-antibiotica naar de cel? Antwoord: Bacteriën vertonen een stressreactie en dus helaas niet zoals gewenst. Dit is voornamelijk te wijten aan het feit dat antisense-peptidenucleïnezuren relatief groot van omvang zijn. De stress ontstaat dus vooral als deze biomoleculen het bacteriemembraan passeren. Er is echter goed nieuws met betrekking tot het antwoord op vraag drie: Is het mogelijk om deze “base pair snippets” kleiner te maken? Ja dat is zo. “Tot nu toe gingen wetenschappers ervan uit dat er tussen de negen en veertien basenparen nodig zijn om niet-specifieke binding aan andere genen te voorkomen”, legt Vogel uit. De gepubliceerde resultaten laten nu zien dat negen basenparen voldoende zijn; aldus kunnen de fragmenten relatief klein worden gehouden.

Presentatie van uitmuntend werk van jonge wetenschappers

Eerste auteur van de studie in Onderzoek naar nucleïnezuren is Dr. Linda Popella, onderzoeksmedewerker bij de afdeling Moleculaire Infectiebiologie I. Dit is de tweede keer binnen een jaar dat deze jonge immunoloog een artikel publiceert in een hooggeplaatst onderzoekstijdschrift. Voor Jörg Vogel bewijst dit het uitmuntende onderzoek dat wordt uitgevoerd door junior wetenschappers in de HIRI- en IMIB-laboratoria. Over het geheel genomen laten de resultaten volgens de auteurs van het onderzoek zien dat op mRNA gebaseerde antibiotica in principe geschikt zijn voor de bestrijding van uropathogene stammen van Escherichia coli. Er moeten echter nog een aantal belangrijke vragen worden beantwoord voordat deze aanpak in de klinieken kan worden toegepast. Toch is er een dringende behoefte: “Als we niet willen zien hoe antibioticaresistente microben de successen van de moderne geneeskunde dwarsbomen, hebben we nieuwe hulpmiddelen nodig die een gerichte behandeling van ziekteverwekkers mogelijk maken”, zegt Jörg Vogel. Hoe dan ook, conventionele antibiotica zijn niet in staat dit te bereiken.