Pseudomonas aeruginosa is een opportunistische pathogene bacterie die aanwezig is in veel ecologische niches, zoals plantenwortels, stilstaand water of zelfs de leidingen van onze huizen. Het is van nature zeer veelzijdig en kan acute en chronische infecties veroorzaken die mogelijk dodelijk zijn voor mensen met een verzwakt immuunsysteem. De aanwezigheid van P. aeruginosa in klinische omgevingen, waar het ademhalingstoestellen en katheters kan koloniseren, vormt het een ernstige bedreiging. Bovendien zorgen het aanpassingsvermogen en de resistentie tegen veel antibiotica ervoor dat infecties voorkomen P. aeruginosa steeds moeilijker te behandelen. Er is daarom een ​​dringende noodzaak om nieuwe antibacteriële middelen te ontwikkelen. Wetenschappers van de Universiteit van Genève (UNIGE), Zwitserland, hebben een voorheen onbekende regulator van genexpressie in deze bacterie geïdentificeerd, waarvan de afwezigheid de infectieuze kracht van de bacterie aanzienlijk vermindert. P. aeruginosa en het gevaarlijke karakter ervan. Deze resultaten zullen in het tijdschrift worden gepubliceerd Nucleïnezuuronderzoek, zou een innovatief doelwit kunnen zijn in de strijd tegen deze ziekteverwekker.

RNA-helicasen vervullen essentiële regulerende functies door verschillende RNA-moleculen te binden en af ​​te wikkelen om hun functies uit te voeren. RNA-helicasen zijn aanwezig in de genomen van bijna alle bekende levende organismen, waaronder bacteriën, gisten, planten en mensen; ze hebben echter specifieke eigenschappen verworven, afhankelijk van het organisme waarin ze worden aangetroffen. “Pseudomonas aeruginosa heeft een RNA-helicase waarvan de functie onbekend was, maar die werd gevonden in andere pathogenen”, legt Martina Valentini uit, een onderzoeker die dit onderzoek leidt bij de afdeling Microbiologie en Moleculaire Geneeskunde van de UNIGE Faculteit der Geneeskunde, en houder van een SNSF “Ambizione”-beurs . “We wilden begrijpen wat de rol ervan was, in het bijzonder met betrekking tot de pathogenese van de bacterie en hun aanpassing aan de omgeving.”

Een ernstig verminderde virulentie

Om dit te doen combineerde het team uit Genève biochemische en moleculair genetische benaderingen om de functie van dit eiwit te bepalen. “Bij afwezigheid van deze RNA-helicase, P. aeruginosa vermenigvuldigt zich normaal in vitro, zowel in een vloeibaar medium als op een halfvast medium bij 37°C”, meldt Stéphane Hausmann, onderzoeksmedewerker bij de afdeling Microbiologie en Moleculaire Geneeskunde van de UNIGE Faculteit der Geneeskunde en eerste auteur van deze studie. “Om te bepalen of het infectievermogen van de bacterie werd aangetast, moesten we het in vivo observeren in een levend organisme.”

De wetenschappers zetten hun onderzoek vervolgens voort met behulp van Galleria mellonella-larven, een modelinsect voor het bestuderen van interacties tussen gastheer en ziekteverwekker. Het aangeboren immuunsysteem van insecten vertoont inderdaad belangrijke overeenkomsten met dat van zoogdieren. Bovendien kunnen deze larven leven bij temperaturen tussen 5°C en 45°C, wat het mogelijk maakt om de groei van bacteriën bij verschillende temperaturen te bestuderen, ook die van het menselijk lichaam. Er werden drie groepen larven waargenomen; bij de eerste overleefde 100% van de bevolking na injectie van een zoutoplossing. In aanwezigheid van een normale stam van P. aeruginosaoverleefde minder dan 20% 20 uur na infectie. Wanneer daarentegen P. aeruginosa niet langer het RNA-helicase-gen bezaten, bleef meer dan 90% van de larven in leven. “De gemodificeerde bacteriën werden vrijwel onschadelijk, maar bleven nog steeds zeer in leven”, zegt Stéphane Hausmann.

Remmen zonder te doden

De resultaten van dit werk laten zien dat deze regulator de productie van verschillende virulentiefactoren in de bacteriën beïnvloedt. “In feite regelt dit eiwit de afbraak van talrijke boodschapper-RNA’s die coderen voor virulentiefactoren”, vat Martina Valentini samen. “Vanuit het oogpunt van de antimicrobiële geneesmiddelenstrategie betekent het uitschakelen van de virulentiefactoren van de ziekteverwekker in plaats van te proberen de ziekteverwekker volledig te elimineren, dat het immuunsysteem van de gastheer de bacterie op natuurlijke wijze kan neutraliseren en mogelijk het risico op de ontwikkeling van resistentie vermindert. Als we de bacteriën koste wat het kost proberen te doden, zullen de bacteriën zich aanpassen om te overleven, wat de opkomst van resistente stammen bevordert.”

Het team uit Genève zet momenteel zijn werk voort door een reeks bekende medicijnmoleculen te screenen om te bepalen of een van hen het vermogen heeft om dit eiwit selectief te blokkeren, en om in detail de remmingsmechanismen te bestuderen waarop de ontwikkeling van een effectieve therapeutische strategie berust. gebaseerd zou kunnen zijn.

###