In de 16e eeuw creëerde de Belgische cartograaf Abraham Ortelius 's werelds eerste moderne atlas - een verzameling kaarten die hij 'Het Theater van de Wereld' noemde. De kaarten, getekend door Ortelius en anderen, gaven gedetailleerd weer wat destijds de beste kennis was van de continenten, steden, bergen, rivieren, meren en oceanen van de wereld en hielpen een nieuw begrip van de mondiale geografie in te luiden.

Op dezelfde manier luidt de creatie van celatlassen – kaarten van organen en lichamen die cel voor cel zijn opgebouwd – een nieuw tijdperk in in ons begrip van de biologie. Krachtige sequencing- en beeldvormingstechnologieën die in het afgelopen decennium zijn uitgevonden, onthullen met ongekende details de samenstelling van menselijke organen en weefsels, van de pancreas en lever tot de placenta, evenals die van andere dieren zoals de muis en de fruitvlieg. Met deze nieuwe hulpmiddelen kunnen onderzoekers individuele cellen vingerafdrukken maken op basis van de genen die ze tot expressie brengen. Die informatie heeft subtiele en onvermoede verschillen tussen cellen aan het licht gebracht en begint duidelijk te maken hoe de diversiteit aan celtypen essentieel kan zijn voor het gezond functioneren van organen.

“We bevinden ons op een verbazingwekkend punt in de tijd in de wetenschap, waar we nu de samenstelling van deze celtypen kunnen begrijpen,” zei Steve Quake, een bio-ingenieur en biofysicus aan de Stanford University die heeft bijgedragen aan de ontwikkeling van de technologieën die celatlassen mogelijk maken. “Het heeft de manier veranderd waarop we begrijpen hoe de menselijke biologie werkt.”

Tweecelatlasinspanningen, onderdeel van de National Institutes of Health $250 miljoen hersenceltelling, die zojuist hun bevindingen hebben vrijgegeven, illustreren de opwinding die in het veld opborrelt. Vandaag in NATUUR, publiceerde een coalitie van laboratoria negen onderzoeken die zich gezamenlijk vormden een gedetailleerde atlas van het muizenbrein – de meest uitgebreide hersenatlas van zoogdieren tot nu toe. Het beschrijft meer dan 5,300 soorten cellen die overal in het orgel voorkomen. De manier waarop deze cellen worden gedistribueerd en aan elkaar gerelateerd zijn, suggereert veel intrigerende ideeën over de evolutie van de hersenen van zoogdieren.

Vorige maand publiceerde een wereldwijd netwerk van medewerkers een andere mijlpaalbijdrage aan het celatlasproject een pak papieren in Wetenschap tijdschriften die de ongelooflijke cellulaire diversiteit en complexiteit van het menselijk brein documenteerden. Het is geen volledige atlas omdat de wetenschappers alleen monsters van cellen in het orgel hebben geprofileerd. Niettemin biedt het de meest gedetailleerde kaart van het menselijk brein die ooit is gemaakt.

Dankzij dat werk is het duidelijk dat het menselijk brein minstens 3,300 verschillende soorten neuronen bevat, die elk een andere reeks genen tot expressie brengen, wat erop wijst dat de cellen een reeks enigszins verschillende functies kunnen vervullen. Een groot deel van deze diversiteit, zo blijkt, bevindt zich in de minder bestudeerde en meer evolutionair oude hersengebieden.

Deze atlas van menselijke hersencellen is slechts een vroege editie. Terwijl wetenschappers doorgaan met het tellen en classificeren van elke afzonderlijke cel in de hersenen, zullen ze waarschijnlijk duizenden extra celtypen identificeren.

Het lokaliseren en beschrijven van de verscheidenheid aan cellen is slechts de eerste stap. Wetenschappers moeten vervolgens uitzoeken welke functies de cellen vervullen en hoe ze in elkaar passen. Om die reden werken Quake en anderen eraan om celkaarten van het hele menselijk lichaam samen te voegen tot een volledige menselijke celatlas: een holistische referentiekaart van een mens die zou kunnen helpen om uit elkaar te halen welke specifieke cellen waarin weefsels fout gaan de oorzaak zijn van verschillende ziekten. De eerste versie van die atlas zal waarschijnlijk over twee jaar verschijnen, volgens onderzoekers die bekend zijn met de stand van zaken.

Hoewel het nog in de kinderschoenen staat, voorspellen wetenschappers dat deze kaarten fundamentele vragen zullen beantwoorden over cellen, hoe ze functioneren en hoe ze kunnen veranderen gedurende de levensduur van een organisme. “In zekere zin is het een kleine sprong in het diepe, bijna net zoals het Human Genome Project dat was,” zei Michael Angelo, een universitair hoofddocent pathologie aan Stanford. Maar “het is een zeer gerechtvaardigde sprong in het diepe.”

De unieke expressie van een cel

Tot een paar jaar geleden geloofden de meeste onderzoekers op basis van analyses van onze weefsels onder microscopen dat dit ongeveer het geval was 36 biljoen cellen in een volwassen menselijk lichaam kunnen worden onderverdeeld in slechts een paar honderd verschillende typen: drie soorten spiercellen, epitheel- en fibroblastcellen in de huid, verschillende soorten neuronen in het zenuwstelsel, endotheelcellen die de bloedvaten bekleden, enzovoort. Maar de successen van het Human Genome Project nodigden onderzoekers uit om dieper naar onze cellulaire samenstelling te kijken, op genetisch niveau.

De verschillen in onze cellen komen niet voort uit verschillen in de genen zelf: elke cel in uw lichaam bevat een kopie van uw kenmerkende DNA en de 20,000 genen voor het maken van eiwitten waarvoor het codeert. “Het genoom is een onderdelenlijst,” zei Quake. “Er is geen manier om te voorspellen welke celtypen uit een bepaald genoom voortkomen.”

Om een ​​witte bloedcel op moleculair niveau van een spiercel te onderscheiden, moeten wetenschappers naar het RNA van de cel kijken. RNA-transcripten die zijn gekopieerd van DNA-sequenties brengen de instructies voor het bouwen van eiwitten naar het ribosoom, het eiwitconstructiecentrum van de cel. Daarom bevatten RNA-transcripten de informatie over welke genen actief zijn en tot expressie komen in een bepaalde cel.

Met behulp van een krachtige reeks eencellige genomica-instrumenten kunnen wetenschappers deze expressiepatronen lezen om een ​​cel te vingerafdrukken. Deze hulpmiddelen zijn de afgelopen jaren volwassener geworden, zodat wetenschappers nu snel en efficiënt naar tienduizenden of zelfs miljoenen cellen in één experiment kunnen kijken.

“Als dat eenmaal op zijn plaats is, houdt niets je meer tegen om een ​​atlas te maken,” zei Quake. “Het liep allemaal een beetje in elkaar over.”

De celatlassen stroomden binnen. Wetenschappers begonnen met het onderzoeken van de genexpressie in individuele cellen model organismen zoals fruitvliegjes en muizen. Sindsdien zijn ze overgegaan op mensen. Het afgelopen jaar zijn kaarten van aderen, tumoren, placenta, nieren en darmenwerden onder meer gepubliceerd in spraakmakende tijdschriften. In veel van deze atlassen werd niet alleen gekeken naar de identiteit van cellen, maar werd ook precies in kaart gebracht waar die cellen zich in de weefsels bevonden – informatie die van cruciaal belang is om te begrijpen welke cellen mogelijk betrokken zijn bij ziekten.

“De hoeveelheid gegevens die wordt verzameld is verbluffend”, zegt hij Elisabeth Rhee, een onderzoeksassistent-professor aan de Universiteit van Washington die niet betrokken is bij enige celatlasinspanning. Ze dacht na over hoe snel de technologieën zich hebben ontwikkeld: twaalf jaar geleden onderzocht Rhea als afgestudeerde student aan de Vanderbilt Universiteit de expressie van een enkel gen in de zich ontwikkelende hersenen en lever van muizen. Nu “kunnen we dat doen, maar dan voor elk gen dat tot expressie komt in elke cel in een stuk weefsel”, zei ze.

Bij elke nieuwe celatlas moesten onderzoekers rekening houden met de hoeveelheid complexiteit die ze voorheen misten. Bij het bekijken van de gegevens kreeg Angelo soms het gevoel alsof hij naar eindeloos herhalende video's van fractals keek, zei hij. “Je blijft inzoomen” en het patroon gaat oneindig door; hoe meer je ontdekt, hoe meer je beseft dat er nog meer te ontdekken valt. “Veel hiervan is nogal ontmoedigend.”

Dit is voor veel menselijke organen waar gebleken, vooral voor de hersenen.

Verbijsterende diversiteit

De complexiteit van het menselijk brein, in zijn constructie en functie, heeft ons vermogen om het te begrijpen beperkt. De 86 miljard neuronen zijn kleine vonkjes die gedachten, percepties, gevoelens en belangrijke functies door het hele lichaam animeren. Fabian Theis, directeur van het computationele gezondheidscentrum in Helmholtz München, die aan verschillende atlasinspanningen werkt maar niet betrokken was bij de hersenatlas, herinnert zich dat een collega hem vertelde dat de hersenen als een afzonderlijk organisme zijn. "Het is alsof 100 orgels in één zijn samengevoegd", zei hij.

Claudia Doege, een universitair hoofddocent pathologie en celbiologie aan de Columbia University, herhaalde die mening. ‘Je moet veel mensen bij elkaar brengen om die grote puinhoop te doorbreken,’ zei ze.

Doege bestudeert de hypothalamus, een oud en cruciaal deel van de hersenen dat is geëvolueerd om fundamentele lichaamsfuncties zoals lichaamstemperatuur, hartslag en honger te controleren. In 2020 werd ze uitgenodigd om te helpen bij het interpreteren van hersenatlasgegevens verzameld uit hypothalamusweefsel – een zeldzame kans om het zelden bemonsterde hersengebied te onderzoeken.

Het was een ‘gigantische taak’, zei hij Hanna Glover, een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Doege. Met tussenpozen vloekte Glover achter haar computer maandenlang door de literatuur en referentieatlassen om genen te identificeren die in verschillende delen van de hersenen tot expressie kwamen en deze te vergelijken met de genen gevonden in de nieuw geanalyseerde hypothalamus.

De analyse bracht ‘een extreme hoeveelheid diversiteit’ aan het licht, zei Doege. Ze identificeerden meer dan 350 verschillende neuronenpopulaties en 19 niet-neuroncelpopulaties uit 10 verschillende regio's in de hypothalamus.

Andere onderzoeksgroepen die aan de hersenceltelling werkten, ondersteunden dit. Rebecca Hodge, een assistent-onderzoeker bij het Allen Institute for Brain Science in Seattle, die co-auteur was van een aantal van de nieuwe Wetenschap Uit onderzoek bleek ook dat de meeste celtypen zich in evolutionair oude delen van de hersenen bevonden.

“Dat was een van de eerste beschrijvingen van zoveel cellulaire diversiteit buiten de cortex,” zei Hodge, verwijzend naar het veel bestudeerde hersengebied waar functies van hogere orde, zoals kritisch denken, plaatsvinden. "Het is waarschijnlijk een oppervlakkig onderzoek naar wat de werkelijke cellulaire diversiteit daar is."

In de hele hersenen ontdekten de onderzoeksteams meer dan 3,300 verschillende soorten neuronen – en dat verslag is zeker onvolledig. De meest uitgebreide atlas van het muizenbrein tot nu toe, die vandaag is gepubliceerd, identificeerde 5,300 celtypen, waaronder zowel neuronen als glia. Bij het project ontbreken celtellingsgegevens uit sommige gebieden, zoals de medulla. Toch denken onderzoekers dat het volledige aantal celtypen voor het menselijk brein, wanneer het wordt samengesteld, waarschijnlijk vergelijkbaar zal zijn.

“We denken dat er waarschijnlijk niet veel meer celtypen in het menselijk brein voorkomen dan in het brein van muizen”, zegt hij Hongkui Zeng, de directeur van het Allen Institute for Brain Science, die leiding gaf aan de muizenhersencelatlas. De onderzoekers hebben datasets uit de hersenatlas van de twee soorten al met elkaar vergeleken, en op basis van wat ze heeft gezien, schat Zeng haar persoonlijke schatting op “waarschijnlijk ergens tussen de 5,000 en 10,000” celtypen in het menselijk brein.

Het muizenhersenwerk doet meer dan alleen het opsommen van de celtypen: het plaatst deze cellen ook in de context van hun hersengebied als een bevaarbare atlas. Uit die toegevoegde positionele informatie trokken de onderzoekers fascinerende nieuwe conclusies.

Ze ontdekten dat, net als in het menselijk brein, de oudere gebieden van het muizenbrein, zoals de hypothalamus en de amygdala, het grootste deel van de cellulaire diversiteit bevatten. Deze verschillende celtypen zijn echter nauw verwant aan elkaar en kennen relatief weinig verschillen. Daarentegen bevatten de meer evolutionair nieuwe hersengebieden, zoals het cerebellum en de thalamus, in het algemeen minder celtypen. Maar hun celtypen zijn zeer verschillend van elkaar, en elk hersengebied bevat unieke celtypen.

De auteurs veronderstelden dat, omdat de oude hypothalamus basisfuncties uitvoert die cruciaal zijn voor het ondersteunen van het leven, zoals metabolisme, ademhaling en voortplanting, deze evolutionair beperkt is. Het had meer tijd nodig om te evolueren, wat resulteerde in meer celtypen, maar de cellen konden niet te ver van hun basistype afwijken. “De circuits zijn goed ontwikkeld en elke keer dat je iets verandert, kun je het leven van het dier in gevaar brengen,” zei Zeng.

De nieuwere hersengebieden zoals de cortex voeren daarentegen functies uit zoals cognitie en emotie die dieren helpen zich aan te passen aan nieuwe omgevingen en uitdagingen, zei ze. Deze minder beperkte hersengebieden hebben zich sneller en verder kunnen ontwikkelen, wat heeft geresulteerd in de hersenceltypen die kenmerkend zijn voor de regio's.

De bevindingen uit het muizenbrein zijn een voorproefje van het soort ontdekkingen dat wetenschappers waarschijnlijk zullen doen als de atlas van het menselijk brein voltooid is. Het menselijke werk levert al “fundamentele feiten over de evolutie van de hersenen die niemand eerder kende”, aldus de onderzoekers Thomas Naselaris, een universitair hoofddocent aan de Universiteit van Minnesota die niet betrokken is bij atlasinspanningen. “Niemand heeft enig idee wat deze nieuwe feiten betekenen voor de evolutie van de menselijke cognitie. Maar het zijn heel basale feiten die niemand kende, dus ze zullen waarschijnlijk belangrijk blijken te zijn.”

Uiteindelijk zijn onderzoekers van plan de cellulaire details van deze nieuwe hersenkaarten te gebruiken als leidraad voor het verbeteren van de behandeling van neurologische aandoeningen. “Een van de dingen die volgens mij cruciaal zijn bij het maken van deze atlassen is dat het een basislijn of referentie biedt om te begrijpen hoe dingen veranderen in de context van ziekten,” zei Hodge.

Ondanks decennia van onderzoek weten wetenschappers het bijvoorbeeld nog steeds niet echt wat de ziekte van Alzheimer veroorzaakt. Het is mogelijk dat ons begrip van de stoornis wordt belemmerd door een te vereenvoudigde kaart van de samenstelling van de hersenen. De specificiteit van een celatlas zou onderzoek en medicijnen preciezer en effectiever kunnen maken.

Een brug naar het volledige lichaam

Alleen al de bevindingen in de hersencelatlas zijn duizelingwekkend. Maar bedenk dan dat andere celatlassen vergelijkbare trends blootleggen. In orgaan na orgaan lijken onderzoekers een grotere diversiteit aan celtypen te vinden dan ze hadden verwacht. Deze ontdekkingen suggereren dat het gezond functioneren van weefsels vaak afhangt van het hebben van de juiste mix van cellen die enigszins verschillende taken uitvoeren. Elke individuele celatlas biedt daarom bijna onberekenbare nieuwe mogelijkheden om een ​​deel van het lichaam te begrijpen, en alle dingen die daarbij mis kunnen gaan.

Sommige onderzoekers hebben een groter doel voor ogen: ze willen alle kaarten aan elkaar plakken om zo iets te creëren Roser Vento-Tormo, de groepsleider van cellulaire genetica aan het Wellcome Sanger Institute, vergeleken met een ‘Google Maps’ van het menselijk lichaam.

Als een biologische versie van Ortelius' onderneming, de Menselijke celatlas project werkt aan het opstellen van een dergelijke kaart die alle 36 biljoen cellen in het menselijk lichaam bestrijkt door referentiekaarten van wetenschappers over de hele wereld met elkaar te verbinden. Het project, opgericht in 2016, claimt nu meer dan 2,300 medewerkers en vooraanstaande financiers, zoals de National Institutes of Health en de Europese Unie, naast vele andere wetenschappelijke en particuliere groepen.

De eerste versie van de menselijke celatlas is verleidelijk dicht bij zijn grote onthulling: deze zou binnen ongeveer twee jaar klaar moeten zijn, zei Vento-Tormo. Het is onwaarschijnlijk dat profielen van alle menselijke celtypen worden opgenomen. Net als de eerste geografische atlassen, of het eerste gepubliceerde menselijke genoom, zal de eerste atlas van menselijke cellen bij publicatie onvolledig zijn, maar er zijn plannen om deze herhaaldelijk te herzien. “We staan ​​aan het begin”, zei Vento-Tormo.

Toekomstige celatlassen zullen waarschijnlijk ook de celidentiteit dieper onderzoeken. De meeste celkaarten kijken alleen naar messenger-RNA, wat “niet eens het enige soort RNA in de cel is”, zei Quake. Bovendien betekent een tot expressie gebracht gen niet noodzakelijkerwijs dat een specifiek eiwit in een cel aanwezig is. Een toekomstig doel is om gegevens te verzamelen over welke eiwitten en andere moleculaire producten aanwezig zijn in afzonderlijke cellen, zei Rhea.

Zelfs nadat de eerste volledige menselijke celkaart klaar is, zal het werk nog niet klaar zijn. Een centraal doel van het Human Cell Atlas-project is om het volledige scala van menselijke diversiteit te vertegenwoordigen, waarvoor veel monsters uit populaties over de hele wereld nodig zijn om onze cellulaire diversiteit volledig in kaart te brengen. Die monsters zullen rekening moeten houden met vele assen van diversiteit: geslacht, leeftijd, afkomst, ziektetoestand en meer.

Het ontmoedigende werk dat voor ons ligt, kan de opwinding van onderzoekers over de huidige atlassen niet temperen. "Het zal heel spannend zijn om te zien wat hier de komende twee of drie jaar van zal komen", zei Angelo. De eerste edities van deze atlassen onthullen al hoeveel we nog moeten leren over de fundamentele biologie, terwijl ze ook gloednieuwe vragen oproepen – duidelijke tekenen van het begin van een nieuwe wetenschappelijke revolutie.

“We zullen zeker veel leren van deze inspanningen”, zei Naselaris. “We weten gewoon niet wat we zullen leren, omdat we de basisfeiten missen die nodig zijn om zelfs maar de meeste belangrijke vragen te formuleren.” Net als de eerste atlassen van geografen, waarin rivieren, bergen en soms hele landen ontbraken, zijn deze atlassen vroege ontwerpen van wat komen gaat.

Quanta voert een reeks onderzoeken uit om ons publiek beter van dienst te zijn. Neem onze lezersenquête biologie en je doet mee om gratis te winnen Quanta handelswaar.