De menselijke genetische blauwdruk is bedrieglijk eenvoudig. Onze genen zijn strak gewikkeld in 46 X-vormige structuren die chromosomen worden genoemd. Ze zijn gemaakt door evolutie, dragen DNA en repliceren wanneer cellen zich delen, waardoor de stabiliteit van ons genoom generaties lang wordt gewaarborgd.

In 1997 torpedeerde een studie het draaiboek van de evolutie. Voor de eerste keercreëerde een team een ​​kunstmatig menselijk chromosoom met behulp van genetische manipulatie. Toen het kunstmatige chromosoom in een petrischaaltje in een menselijke cel werd afgeleverd, gedroeg het zich ongeveer zoals zijn natuurlijke tegenhangers. Het repliceerde terwijl de cellen zich verdeelden, wat leidde tot menselijke cellen met 47 chromosomen.

Wees gerust, het doel was niet om onze soort kunstmatig te laten evolueren. In plaats daarvan kunnen kunstmatige chromosomen worden gebruikt om grote stukken menselijk genetisch materiaal of hulpmiddelen voor het bewerken van genen naar cellen te transporteren. Vergeleken met de huidige toedieningssystemen – virusdragers of nanodeeltjes – kunnen kunstmatige chromosomen veel meer synthetisch DNA bevatten.

In theorie zouden ze ontworpen kunnen worden om therapeutische genen over te brengen naar mensen met genetische aandoeningen of om beschermende genen tegen kanker toe te voegen.

Maar ondanks meer dan twintig jaar onderzoek is de technologie nog niet mainstream geworden. Eén uitdaging is dat de korte DNA-segmenten die met elkaar verbonden zijn om de chromosomen te vormen, eenmaal in de cellen aan elkaar blijven plakken, waardoor het moeilijk wordt om te voorspellen hoe de genen zich zullen gedragen.

Deze maand, een nieuwe studie van de Universiteit van Pennsylvania veranderde het 25 jaar oude recept en bouwde een nieuwe generatie kunstmatige chromosomen. Vergeleken met hun voorgangers zijn de nieuwe chromosomen gemakkelijker te manipuleren en gebruiken ze langere DNA-segmenten die niet samenklonteren in de cellen. Ze zijn ook een grote drager, die in theorie genetisch materiaal ter grootte van ongeveer de grootte van het grootste gistchromosoom naar menselijke cellen zou kunnen transporteren.

“In wezen hebben we de oude benadering van het ontwerp en de levering van HAC [menselijk kunstmatig chromosoom] volledig herzien,” studieauteur Dr. Ben Black zei in een persbericht.

“Het werk zal waarschijnlijk de inspanningen om kunstmatige chromosomen in zowel dieren als planten te ontwikkelen nieuw leven inblazen,” schreef Dr. R. Kelly Dawe van de Universiteit van Georgia, die niet bij het onderzoek betrokken was.

Vorm van jou

Sinds 1997 zijn kunstmatige genomen een gevestigde biotechnologie geworden. Ze zijn gebruikt om DNA in bacteriën, gisten en planten te herschrijven, wat resulteert in cellen die levensreddende medicijnen kunnen synthetiseren of eet plastic. Ze kunnen wetenschappers ook helpen de functies van de mysterieuze DNA-sequenties die overal in ons genoom te vinden zijn, beter te begrijpen.

De technologie bracht ook de eerste synthetische organismen voort. Eind 2023, wetenschappers onthulde gistcellen waarbij de helft van hun genen is vervangen door kunstmatig DNA – hoopt het team uiteindelijk elk afzonderlijk chromosoom aan te passen. Eerder dit jaar, andere studie herwerkte delen van het chromosoom van een plant, waardoor de grenzen van synthetische organismen verder werden verlegd.

En door te sleutelen aan de structuren van chromosomen – door bijvoorbeeld vermoedelijk nutteloze gebieden af ​​te hakken – kunnen we beter begrijpen hoe ze normaal functioneren, wat mogelijk kan leiden tot behandelingen voor ziekten.

Het doel van het bouwen van menselijke kunstmatige chromosomen is niet het ontwikkelen van synthetische menselijke cellen. Het werk is eerder bedoeld om gentherapie te bevorderen. De huidige methoden voor het overbrengen van therapeutische genen of hulpmiddelen voor het bewerken van genen in cellen zijn afhankelijk van virussen of nanodeeltjes. Maar deze vervoerders hebben een beperkte vrachtcapaciteit.

Terwijl de huidige bestelwagens op zeilboten lijken, zijn kunstmatige menselijke chromosomen op vrachtschepen, met het vermogen om een ​​veel groter en breder scala aan genen te vervoeren.

Het probleem? Ze zijn moeilijk te bouwen. In tegenstelling tot bacteriën of gistchromosomen, die cirkelvormig zijn, zijn onze chromosomen als een ‘X’. In het midden van elk bevindt zich een eiwithub, de centromeer genaamd, die ervoor zorgt dat het chromosoom zich kan scheiden en repliceren wanneer een cel zich deelt.

In zekere zin is de centromeer als een knoop die rafelende stukjes stof (de armen van het chromosoom) intact houdt. Eerdere pogingen om menselijke kunstmatige chromosomen te bouwen concentreerden zich op deze structuren, waarbij DNA-letters werden geëxtraheerd die eiwitten in menselijke cellen tot expressie konden brengen om de chromosomen te verankeren. Deze DNA-sequenties klampten zich echter snel aan elkaar vast als dubbelzijdig plakband en eindigden in balletjes die het voor cellen moeilijk maakten om toegang te krijgen tot de toegevoegde genen.

Eén reden zou kunnen zijn dat de synthetische DNA-sequenties te kort waren, waardoor de minichromosoomcomponenten onbetrouwbaar werden. De nieuwe studie testte het idee door een veel grotere menselijke chromosoomassemblage te ontwerpen dan voorheen.

Acht is het geluksgetal

In plaats van een X-vormig chromosoom ontwierp het team hun menselijke kunstmatige chromosoom als een cirkel, die compatibel is met replicatie in gist. De cirkel bevatte maar liefst 760,000 DNA-letterparen – ongeveer 1/200 van de grootte van een heel menselijk chromosoom.

Binnen de cirkel bevonden zich genetische instructies om een ​​steviger centromeer te maken – de ‘knop’ die de chromosoomstructuur intact houdt en deze kan laten repliceren. Eenmaal tot expressie gebracht in een gistcel, rekruteerde de knop de moleculaire machinerie van de gist om een ​​gezond menselijk kunstmatig chromosoom te bouwen.

In zijn oorspronkelijke cirkelvorm in gistcellen zou het synthetische menselijke chromosoom vervolgens rechtstreeks in menselijke cellen kunnen worden overgebracht via een proces dat celfusie wordt genoemd. Wetenschappers verwijderden de “wikkels” rond gistcellen met chemische behandelingen, waardoor de componenten van de cellen – inclusief het kunstmatige chromosoom – rechtstreeks konden opgaan in menselijke cellen in petrischalen.

Net als welwillende buitenaardse wezens zijn de toegevoegde synthetische chromosomen gelukkig geïntegreerd in hun menselijke gastheercellen. In plaats van samen te klonteren tot schadelijk afval, verdubbelden de cirkels in de vorm van een acht, waarbij de centromeer de cirkels bij elkaar hield. De kunstmatige chromosomen konden gelukkig naast de oorspronkelijke X-vormige chromosomen bestaan, zonder hun normale functies te veranderen.

Voor gentherapie is het essentieel dat eventuele toegevoegde genen in het lichaam blijven, zelfs als cellen zich delen. Dit voordeel is vooral belangrijk voor snel delende cellen zoals kanker, die zich snel kunnen aanpassen aan therapieën. Als een synthetisch chromosoom vol zit met bekende kankeronderdrukkende genen, kan het kanker en andere ziekten gedurende generaties cellen onder controle houden.

De kunstmatige menselijke chromosomen hebben de test doorstaan. Ze rekruteerden eiwitten uit de menselijke gastheercellen om hen te helpen zich te verspreiden terwijl de cellen zich verdeelden, waardoor de kunstmatige genen generaties lang behouden bleven.

Een opwekking

Er is veel veranderd sinds de eerste menselijke kunstmatige chromosomen.

Hulpmiddelen voor het bewerken van genen, zoals CRISPR, hebben het gemakkelijker gemaakt om onze genetische blauwdruk te herschrijven. Toedieningsmechanismen die zich richten op specifieke organen of weefsels zijn in opkomst. Maar synthetische chromosomen krijgen mogelijk weer een deel van de schijnwerpers.

In tegenstelling tot virale dragers, het meest gebruikte transportmiddel voor gentherapieën of geneditors, kunnen kunstmatige chromosomen niet in ons genoom tunnelen en de normale genexpressie verstoren, waardoor ze potentieel veel veiliger zijn.

De technologie kent echter kwetsbaarheden. De gemanipuleerde chromosomen gaan nog steeds vaak verloren wanneer cellen zich delen. Synthetische genen die in de buurt van de centromeer, de 'knop' van het chromosoom, worden geplaatst, kunnen ook het vermogen van het kunstmatige chromosoom om zich te vermenigvuldigen en te scheiden verstoren wanneer cellen zich delen.

Maar voor Dawe heeft de studie grotere implicaties dan alleen menselijke cellen. De principes van het opnieuw ontwerpen van centromeren die in deze studie worden getoond, zouden kunnen worden gebruikt voor gist en mogelijk “toepasbaar zijn in alle koninkrijken” van levende organismen.

De methode zou wetenschappers kunnen helpen ziekten bij de mens beter te modelleren of medicijnen en vaccins te produceren. Meer in het algemeen: “Het zou binnenkort mogelijk kunnen zijn om kunstmatige chromosomen op te nemen als onderdeel van een groeiende toolkit om mondiale uitdagingen op het gebied van gezondheidszorg, veeteelt en de productie van voedsel en vezels aan te pakken”, schreef hij.

Krediet van het beeld: Warren Umo / Unsplash

• Door SEO aangedreven content en PR-distributie. Word vandaag nog versterkt.
• PlatoData.Network Verticale generatieve AI. Versterk jezelf. Toegang hier.
• PlatoAiStream. Web3-intelligentie. Kennis versterkt. Toegang hier.
• PlatoESG. carbon, CleanTech, Energie, Milieu, Zonne, Afvalbeheer. Toegang hier.
• Plato Gezondheid. Intelligentie op het gebied van biotech en klinische proeven. Toegang hier.
• Bron: https://singularityhub.com/2024/03/26/human-artificial-chromosomes-could-ferry-tons-more-dna-cargo-into-cells/