BAR HAVEN, MAINE – Onze nieren zijn belast met de buitengewone taak om ongeveer 53 liter vocht per dag te filteren, een proces dat afhankelijk is van podocyten, kleine, zeer gespecialiseerde cellen in het cluster van bloedvaten in de nier waar afval wordt gefilterd en die zeer kwetsbaar zijn voor schade .

In onderzoek aan het MDI Biological Laboratory in Bar Harbor, Maine, heeft een team onder leiding van Iain Drummond, Ph.D., directeur van het Kathryn W. Davis Center for Regenerative Biology and Aging, de signaalmechanismen geïdentificeerd die ten grondslag liggen aan de vorming van podocyten, of morfogenese. . De ontdekking opent de deur naar de ontwikkeling van therapieën om de regeneratie van deze cellen te stimuleren, die essentieel zijn voor het verwijderen van gifstoffen in het lichaam.

“Podocyten spelen een zeer belangrijke rol in de nierfunctie”, zegt Hermann Haller, MD, president van het MDI Biological Laboratory en een nefroloog die leiding geeft aan de afdeling nefrologie en hypertensie aan de Hannover Medical School in Hannover, Duitsland. “De ontdekking van de signaalgevende onderliggende podocytmorfogenese door een team onder leiding van Iain Drummond is een grote stap voorwaarts in de behandeling van nierziekten.”

De studie, getiteld ‘Autonomous Calcium Signaling in Human and Zebrafish Podocytes Controls Kidney Filtration Barrier Morphogenesis’, werd onlangs gepubliceerd in het Journal of the American Society of Nephrology.

Naast Drummond zijn onder meer auteurs Melissa Little, Ph.D., Aude Dorison, Ph.D., Irene Ghobrial en Alejandro Hidalgo-Gonzalez, Ph.D., allemaal van The Royal Children's Hospital, Murdoch Children's Research Institute in Melbourne, Australië; Heiko Schenk, MD, en Jan Hegermann van de Hannover Medical School, Hannover, Duitsland; en Lynne Staggs van de Hannover Medical School en het MDI Biological Laboratory.

De ontdekking van het signaalmechanisme dat ten grondslag ligt aan de vorming van podocyten is relevant voor de behandeling van een reeks nieraandoeningen die de glomerulaire filtratiebarrière kunnen beschadigen, waaronder acuut nierletsel, ontwikkelingsstoornissen, vroeggeboorteafwijkingen, nierkanker, polycystische nierziekte en chronische nierziekte. (CDK) veroorzaakt door diabetes of hypertensie.

Een grote bedreiging voor de volksgezondheid

De afgelopen jaren is CDK naar voren gekomen als een grote bedreiging voor de volksgezondheid, vooral onder mensen van 60 jaar en ouder, als gevolg van diabetes, hoge bloeddruk en hart- en vaatziekten, die allemaal kunnen bijdragen aan nierbeschadiging en die allemaal toenemen als gevolg van de veroudering van mensen. de wereldbevolking. Naar schatting lijden ongeveer 38 miljoen Amerikanen, oftewel 15 procent van de volwassen bevolking, aan een nierziekte.

Als de nieren falen, is de gebruikelijke behandeling dialyse, een dure, tijdrovende procedure waarbij het bloed wordt gereinigd door een extern filterapparaat. Hoewel transplantatie een andere optie is, krijgt slechts een fractie van de tienduizenden patiënten met nierziekte in het eindstadium die op een niertransplantatie wachten, er een omdat het aantal orgaandonoren onvoldoende is om aan de vraag te voldoen.

Als gevolg van de beperkte mogelijkheden heeft het nieronderzoek bij het MDI Biological Laboratory zich geconcentreerd op de regeneratie van nierweefsel, en vooral van nefronen, de functionele eenheden van de nier, waaronder de glomerulus, waarin het filteren van het bloed plaatsvindt. plaats. De ongeveer 1 miljoen glomeruli in het lichaam filteren overtollig vocht en afvalproducten uit het bloed, waardoor de ophoping van giftig afval wordt voorkomen.

Het membraan van de glomerulus is bekleed met podocyten, waarvan de in elkaar grijpende, voetachtige uitsteeksels (podo is Latijn voor ‘een voet hebben’) en strekt zich uit tot in de glomerulaire ruimte. De podocyten zijn verbonden door een dun, gaasachtig web dat een ‘spleetdiafragma’ wordt genoemd en dat fungeert als de laatste filtratiebarrière voordat vloeistof de glomerulaire ruimte binnendringt, van waaruit het in de verzamelbuisjes terechtkomt en uiteindelijk als urine wordt uitgescheiden.

“Podocyten zijn complex, wat hun kwetsbaarheid voor verwondingen vergroot”, legt Drummond uit. “Er zijn veel bewegende delen die precies goed moeten samenkomen om de filterbarrière te creëren, en defecten in een van deze onderdelen kunnen tot ziekten leiden. Hoe meer we weten over hoe de afzonderlijke onderdelen en processen samenwerken, hoe meer doelen we hebben voor potentiële therapeutische interventies.”

In in vivo studies bij zebravisembryo's en in vitro Studies naar volwassen menselijke nierorganoïden, die van stamcellen afkomstige ‘organen in een schaal’ zijn, hebben Drummond en zijn collega’s ontdekt dat calciumsignalering nodig is voor de vorming van het voetproces van de podocyten en het spleetdiafragma. De ontdekking ondersteunt de cruciale rol van calciumsignalering bij de vorming van de filtratiebarrière.

De ontdekking werd mogelijk gemaakt door een genetisch gecodeerde, groen fluorescerende calciumbiosensor, GCaMP, die op specifieke celtypen kan worden gericht. Omdat het oplicht wanneer calciumsignalering actief is, kunnen wetenschappers met de biosensor calciumsignalering in de podocyten van transparante zebravisembryo's in realtime onder een fluorescentiemicroscoop in beeld brengen om te bepalen hoe ze worden gemaakt en wat er misgaat tijdens een ziekte.

De zebravis als model voor ziekten bij de mens

Een belangrijk resultaat van Drummonds onderzoek is de vaststelling van de zebravis als model voor de menselijke glomerulaire ontwikkeling en ziekte. De functionele gelijkwaardigheid van podocyten in zebravissen en menselijke organoïden suggereert dat hun rol door evolutie behouden is gebleven, waardoor de relevantie van de zebravis als gewerveld model en als screeningplatform voor nieuwe therapieën wordt gevalideerd.

Het onderzoek identificeert ook nieuwe routes voor het bevorderen van nierregeneratie bij mensen. In tegenstelling tot mensen regenereren zebravissen glomeruli gedurende hun hele volwassen leven. Hoewel het niet bekend is of de signaalmechanismen die tijdens de ontwikkeling worden gebruikt, ook tijdens de regeneratie worden herhaald, denkt Drummond dat dit waarschijnlijk is. In dat geval zou een dieper begrip kunnen leiden tot therapieën die regeneratie bij mensen op gang brengen.

"We wilden verder gaan dan kijken naar de vorm, grootte en beweging van cellen tijdens het proces van het vormen van het filter naar de signalen die ze doorgeven om deze complexe filterarchitectuur te genereren", aldus Drummond. “Zodra we deze signalen begrijpen, kunnen we de weefselvorming versnellen door productieve regeneratieve communicatie te bevorderen via onze eigen boodschappen in de vorm van signaalmoleculen.”

De afgelopen jaren is het MDI Biological Laboratory een knooppunt geworden voor onderzoek naar nierregeneratie dankzij zijn deelname aan een door de National Institutes of Health (NIH) gefinancierd consortium, (Re)Building a Kidney (RBK), met als doel de ontwikkeling van een biologische kunstnier. De ontdekking van het signaalmechanisme dat ten grondslag ligt aan de vorming van podocyten zal een cruciale rol spelen bij het genereren van vervangend nierweefsel.

Met zijn ontdekking bouwt Drummond voort op de vooraanstaande historische reputatie van het MDI Biological Laboratory op het gebied van de nierfysiologie. Veel van wat er vandaag de dag bekend is over de menselijke nierfunctie werd in de jaren twintig ontdekt in het MDI Biological Laboratory^th eeuw door middel van vergelijkende biologische studies.

###

Het onderzoek van Drummond wordt ondersteund door subsidies van het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases van de NIH (subsidienummers R01DK053093, UH3DK107372, R01DK071041 en UC2DK126021).

Over het MDI Biologisch Laboratorium

We streven ernaar de menselijke gezondheid en gezondheid te verbeteren door basismechanismen van weefselherstel, veroudering en regeneratie bloot te leggen, onze ontdekkingen te vertalen in het voordeel van de samenleving en door de volgende generatie wetenschappelijke leiders te ontwikkelen. Voor meer informatie kunt u terecht op mdibl.org.