Onderzoekers van het MIT en het Dana-Farber Cancer Institute hebben een nieuwe manier ontwikkeld om te bepalen of individuele patiënten zullen reageren op een specifiek kankermedicijn of niet. Dit soort tests zou artsen kunnen helpen bij het kiezen van alternatieve therapieën voor patiënten die niet reageren op de therapieën die normaal worden gebruikt om hun kanker te behandelen.

De nieuwe techniek, waarbij tumorcellen van patiënten worden verwijderd, de cellen worden behandeld met een medicijn en vervolgens veranderingen in de celmassa worden gemeten, kan worden toegepast op een breed scala aan kankers en medicamenteuze behandelingen, zegt Scott Manalis, de David H. Koch Professor of Engineering in de afdelingen Biological Engineering en Mechanical Engineering, en lid van het Koch Institute for Integrative Cancer Research.

"In wezen stoppen alle klinisch gebruikte kankermedicijnen direct of indirect de groei van kankercellen", zegt Manalis. "Daarom denken we dat het meten van massa een universele uitlezing kan bieden van de effecten van veel verschillende soorten medicijnmechanismen."

De nieuwe studie, die zich richtte op glioblastoom, een agressieve vorm van hersenkanker, maakt deel uit van een samenwerking tussen het Koch Institute en Dana-Farber Precision Medicine-programma's om nieuwe biomarkers en diagnostische tests voor kanker te vinden.

Manalis en Keith Ligon, directeur van het Center for Patient Derived Models bij Dana-Farber en een universitair hoofddocent aan de Harvard Medical School, zijn de hoofdauteurs van de studie, die vandaag verschijnt in Cell Reports. De hoofdauteurs van het artikel zijn Max Stockslager SM '17, PhD '20 en Dana-Farber onderzoekstechnicus Seth Malinowski.

Kankercellen meten

Glioblastoom, dat bij ongeveer 13,000 Amerikanen per jaar wordt gediagnosticeerd, is ongeneeslijk, maar bestraling en medicamenteuze behandeling kunnen de verwachte levensduur van patiënten helpen verlengen. De meeste overleven niet langer dan één tot twee jaar.

“Met deze ziekte heb je niet veel tijd om aanpassingen te doen. Dus als je zes maanden lang een ineffectief medicijn neemt, is dat behoorlijk belangrijk, "zegt Ligon. "Dit soort assays zou kunnen helpen om het leerproces voor elke individuele patiënt te versnellen en te helpen bij het nemen van beslissingen."

Patiënten met de diagnose glioblastoom krijgen meestal een chemotherapiemedicijn genaamd temozolomide (TMZ). Dit medicijn helpt echter slechts ongeveer 50 procent van de patiënten.

Momenteel kunnen artsen een genetische marker gebruiken - methylering van een gen genaamd MGMT - om te voorspellen of patiënten zullen reageren op TMZ-behandeling. Patiënten die deze marker hebben, reageren meestal beter op het medicijn. De marker biedt echter geen betrouwbare voorspellingen voor alle patiënten vanwege andere genetische factoren. Voor patiënten die niet op TMZ reageren, zijn er een handvol alternatieve medicijnen beschikbaar, zegt Ligon, of patiënten kunnen ervoor kiezen om deel te nemen aan een klinische proef.

In de afgelopen jaren hebben Manalis en Ligon gewerkt aan een nieuwe benadering om de reacties van patiënten te voorspellen, die gebaseerd is op het meten van hoe tumorcellen reageren op de behandeling, in plaats van op genomische handtekeningen. Deze benadering staat bekend als functionele precisiegeneeskunde.

"Het idee achter functionele precisiegeneeskunde is dat je voor kanker de tumorcellen van een patiënt kunt nemen, hen de medicijnen kunt geven die de patiënt zou kunnen krijgen, en voorspellen wat er zou gebeuren, voordat je ze aan de patiënt geeft", zegt Ligon.

Wetenschappers werken aan veel verschillende benaderingen van functionele precisiegeneeskunde, en een techniek die Manalis en Ligon hebben nagestreefd, is het meten van veranderingen in celmassa die optreden na medicamenteuze behandeling. De aanpak is gebaseerd op een technologie die is ontwikkeld door het laboratorium van Manalis om afzonderlijke cellen met extreem hoge nauwkeurigheid te wegen door ze erdoorheen te laten lopen vibrerende microkanalen.

Enkele jaren geleden toonden Manalis, Ligon en hun collega's aan dat ze deze technologie konden gebruiken om te analyseren hoe twee soorten kanker, glioblastoom en acute lymfatische leukemie, reageren op de behandeling. Dit resultaat was gebaseerd op het meerdere keren meten van individuele cellen na medicamenteuze behandeling, waardoor de onderzoekers konden berekenen hoe hun groeisnelheid na de behandeling in de loop van de tijd veranderde. Ze toonden aan dat deze statistiek, die ze massaaccumulatiesnelheid (MAR) noemden, sterk voorspellend was of de cellen vatbaar waren voor een bepaald medicijn.

Met een versie met hoge doorvoer van dit systeem, dat ze in 2016 ontwikkelden, konden ze een nauwkeurige MAR berekenen met slechts 100 cellen per patiënt. Een nadeel van de MAR-techniek is echter dat de cellen enkele uren in het systeem moeten blijven, zodat ze steeds opnieuw kunnen worden gewogen om de groeisnelheid in de tijd te berekenen.

In hun nieuwe studie besloten de onderzoekers om te zien of een eenvoudigere en aanzienlijk snellere aanpak - het meten van subtiele veranderingen in eencellige massaverdelingen tussen met geneesmiddelen behandelde en onbehandelde kankercellen - de overleving van de patiënt zou kunnen voorspellen. Ze voerden een retrospectief onderzoek uit met een set levende glioblastoma-tumorcellen van 69 patiënten, gedoneerd aan het Ligon-lab en het Dana-Farber Center for Patient Derived Models, en gebruikten ze om sferoïde weefselculturen te kweken. Na het scheiden van de cellen behandelden de onderzoekers ze met TMZ en maten ze een paar dagen later hun massa.

Ze ontdekten dat door simpelweg het massaverschil tussen cellen voor en na de behandeling te meten, met slechts 2,000 cellen per patiëntmonster, ze nauwkeurig konden voorspellen of de patiënt op TMZ had gereageerd of niet.

Betere voorspellingen

De onderzoekers toonden aan dat hun massameting net zo nauwkeurig was als de MGMT-methylatiemarker, maar massameting heeft als bijkomend voordeel dat het kan werken bij patiënten voor wie de genetische marker geen TMZ-gevoeligheid onthult. Voor veel andere soorten kanker zijn er geen biomarkers die kunnen worden gebruikt om de respons op geneesmiddelen te voorspellen.

"De meeste kankers hebben helemaal geen genomische marker die kan worden gebruikt. Wat wij beweren is dat deze functionele benadering zou kunnen werken in andere situaties waarin je geen optie hebt voor een genomische marker”, zegt Manalis.

Omdat de test werkt door veranderingen in massa te meten, kan hij worden gebruikt om de effecten van veel verschillende soorten kankermedicijnen te observeren, ongeacht hun werkingsmechanisme. TMZ werkt door de celcyclus te stoppen, waardoor cellen groter worden omdat ze niet meer kunnen delen, maar ze vergroten wel hun massa. Andere kankermedicijnen werken door het celmetabolisme te verstoren of hun structuur te beschadigen, wat ook de celmassa beïnvloedt.

De onderzoekers hopen op lange termijn dat deze aanpak kan worden gebruikt om verschillende medicijnen op de cellen van een individuele patiënt te testen, om te voorspellen welke behandeling het beste werkt voor die patiënt.

"Idealiter zouden we het medicijn testen dat de patiënt het meest waarschijnlijk zou krijgen, maar we zouden ook testen op dingen die het back-upplan zouden zijn: eerste-, tweede- en derdelijnstherapieën, of verschillende combinaties van medicijnen", zegt Ligon , die ook dienst doet als hoofd neuropathologie in het Brigham and Women's Hospital en een consultant in pathologie in het Boston Children's Hospital.

Manalis en Ligon hebben samen een bedrijf opgericht genaamd Travera, dat deze technologie in licentie heeft gegeven en nu gegevens verzamelt van patiëntmonsters van verschillende soorten kanker, in de hoop klinisch gevalideerde laboratoriumtests te ontwikkelen die kunnen worden gebruikt om patiënten te helpen.

Het onderzoek werd gefinancierd door het MIT Center for Precision Cancer Medicine, het DFCI Center for Patient Derived Models, het Cancer Systems Biology Consortium van het National Cancer Institute en de Koch Institute Support (core) Grant van het National Cancer Institute.