29 juni 2020 (Nanowerk Nieuws) Door DNA in een virusachtige structuur te vouwen, hebben MIT-onderzoekers HIV-achtige deeltjes ontworpen die een sterke immuunrespons uitlokken van menselijke immuuncellen die in een laboratoriumschaal zijn gekweekt. Dergelijke deeltjes kunnen uiteindelijk worden gebruikt als een HIV-vaccin. De DNA-deeltjes, die de grootte en vorm van virussen nauw nabootsen, zijn bedekt met HIV-eiwitten of antigenen, gerangschikt in precieze patronen die zijn ontworpen om een ​​sterke immuunrespons uit te lokken. De onderzoekers werken nu aan het aanpassen van deze aanpak om een ​​potentieel vaccin voor SARS-CoV-2 te ontwikkelen, en ze verwachten dat het zou kunnen werken voor een breed scala aan virale ziekten. "De ruwe ontwerpregels die uit dit werk beginnen te komen, moeten algemeen toepasbaar zijn op ziekte-antigenen en ziekten", zegt Darrell Irvine, de Underwood-Prescott-hoogleraar met benoemingen in de afdelingen Biological Engineering en Materials Science and Engineering; een associate director van MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research; en lid van het Ragon Institute van MGH, MIT en Harvard. Irvine en Mark Bathe, een MIT-professor biologische engineering en een geassocieerd lid van het Broad Institute of MIT en Harvard, zijn de senior auteurs van de studie, die vandaag verschijnt in Natuur Nanotechnologie ("De rol van antigeenorganisatie op nanoschaal bij activering van B-cellen onderzocht met behulp van DNA-origami"). De hoofdauteurs van de paper zijn voormalig MIT-postdocs Rémi Veneziano en Tyson Moyer. Door DNA in een virusachtige structuur te vouwen, hebben MIT-onderzoekers HIV-achtige deeltjes ontworpen die een sterke immuunrespons uitlokken van menselijke immuuncellen die in een laboratoriumschaal zijn gekweekt. (Afbeelding: met dank aan de onderzoekers)

DNA-ontwerp

Omdat DNA-moleculen zeer programmeerbaar zijn, werken wetenschappers sinds de jaren tachtig aan methoden om DNA-moleculen te ontwerpen die kunnen worden gebruikt voor medicijnafgifte en vele andere toepassingen, meest recentelijk met behulp van een techniek genaamd DNA-origami die in 1980 werd uitgevonden door Paul Rothemund van Caltech . In 2016 ontwikkelde Bathe's lab een algoritme dat automatisch willekeurige driedimensionale virusachtige vormen kan ontwerpen en bouwen met behulp van DNA-origami. Deze methode biedt nauwkeurige controle over de structuur van synthetisch DNA, waardoor onderzoekers verschillende moleculen, zoals virale antigenen, op specifieke locaties kunnen hechten. "De DNA-structuur is als een pegboard waar de antigenen op elke positie kunnen worden bevestigd", zegt Bathe. "Deze virusachtige deeltjes hebben ons nu in staat gesteld om voor het eerst fundamentele moleculaire principes van immuuncelherkenning te onthullen." Natuurlijke virussen zijn nanodeeltjes met antigenen gerangschikt op het deeltjesoppervlak, en men denkt dat het immuunsysteem (vooral B-cellen) is geëvolueerd om dergelijke deeltjesantigenen efficiënt te herkennen. Er worden nu vaccins ontwikkeld om natuurlijke virale structuren na te bootsen, en van dergelijke vaccins met nanodeeltjes wordt aangenomen dat ze zeer effectief zijn in het produceren van een immuunrespons van B-cellen, omdat ze de juiste grootte hebben om naar de lymfevaten te worden vervoerd, die ze rechtstreeks naar de wachtende B-cellen sturen. in de lymfeklieren. De deeltjes hebben ook de juiste grootte om te interageren met B-cellen en kunnen een dichte reeks virale deeltjes presenteren. Het bepalen van de juiste deeltjesgrootte, afstand tussen antigenen en het aantal antigenen per deeltje om B-cellen (die via hun B-celreceptoren aan doelantigenen binden) optimaal te stimuleren, was echter een uitdaging. Bathe en Irvine wilden deze DNA-steigers gebruiken om dergelijke virale en vaccindeeltjesstructuren na te bootsen, in de hoop de beste deeltjesontwerpen voor B-celactivering te ontdekken. "Er is veel interesse in het gebruik van virusachtige deeltjesstructuren, waarbij je een vaccinantigeen neemt en het op het oppervlak van een deeltje plaatst, om optimale B-celreacties te stimuleren", zegt Irvine. "De regels voor het ontwerpen van dat scherm zijn echter niet goed begrepen." Andere onderzoekers hebben geprobeerd subunitvaccins te maken met behulp van andere soorten synthetische deeltjes, zoals polymeren, liposomen of zelfassemblerende eiwitten, maar met die materialen is het niet mogelijk om de plaatsing van virale eiwitten zo nauwkeurig te regelen als met DNA-origami. Voor deze studie ontwierpen de onderzoekers icosahedrale deeltjes met een vergelijkbare grootte en vorm als een typisch virus. Ze bevestigden een geconstrueerd HIV-antigeen dat verwant is aan het gp120-eiwit op verschillende afstanden en dichtheden aan de scaffold. Tot hun verbazing ontdekten ze dat de vaccins die de sterkste respons op de B-celreacties produceerden, niet noodzakelijk de vaccins waren die de antigenen zo dicht mogelijk op het scaffold-oppervlak verpakten. “Vaak wordt aangenomen dat hoe hoger de antigeendichtheid, hoe beter, met het idee dat het zo dicht mogelijk bij elkaar brengen van B-celreceptoren de motor is voor signalering. Het experimentele resultaat, dat heel duidelijk was, was echter dat de kleinst mogelijke afstand die we konden maken niet de beste was. En naarmate je de afstand tussen twee antigenen vergroot, nam de signalering toe, "zegt Irvine. De bevindingen van deze studie kunnen de ontwikkeling van hiv-vaccins sturen, aangezien het hiv-antigeen dat in deze studies wordt gebruikt, momenteel wordt getest in een klinische proef bij mensen, met behulp van een eiwit-nanodeeltjessteiger. Op basis van hun gegevens werkten de MIT-onderzoekers samen met Jayajit Das, een professor in immunologie en microbiologie aan de Ohio State University, om een ​​model te ontwikkelen om te verklaren waarom grotere afstanden tussen antigenen betere resultaten opleveren. Wanneer antigenen binden aan receptoren op het oppervlak van B-cellen, verknopen de geactiveerde receptoren met elkaar in de cel, waardoor hun respons wordt versterkt.

Behalve HIV

In de afgelopen maanden heeft Bathe's lab samen met de Aaron Schmidt- en Daniel Lingwood-labs van het Ragon Institute een variant van dit vaccin gemaakt, waarin ze de hiv-antigenen verwisselden voor een eiwit dat op het oppervlak van het SARS-CoV-2-virus wordt aangetroffen. Ze testen nu of dit vaccin een effectieve reactie zal geven tegen het coronavirus SARS-CoV-2 in geïsoleerde B-cellen en bij muizen. "Onze platformtechnologie stelt je in staat om gemakkelijk verschillende subeenheidantigenen en peptiden van verschillende soorten virussen uit te wisselen om te testen of ze mogelijk functioneel kunnen zijn als vaccins", zegt Bathe. Omdat deze benadering ervoor zorgt dat antigenen van verschillende virussen op dezelfde DNA-steiger kunnen worden gedragen, zou het mogelijk kunnen zijn om varianten te ontwerpen die zich richten op meerdere soorten coronavirussen, inclusief eerdere en mogelijk toekomstige varianten die kunnen ontstaan, zeggen de onderzoekers.

Bron: https://feeds.nanowerk.com/~/629125632/0/nanowerk/agwb~Engineers-use-DNA-origami-to-identify-vaccine-design-rules.php