Een cel slaat al zijn genetisch materiaal op in zijn kern, in de vorm van chromosomen, maar dat is niet het enige dat daarin is weggestopt. De kern is ook de thuisbasis van kleine lichamen die nucleoli worden genoemd - clusters van eiwitten en RNA die helpen bij het bouwen van ribosomen.

Met behulp van computersimulaties hebben MIT-chemici nu ontdekt hoe deze lichamen interageren met chromosomen in de kern, en hoe die interacties de nucleoli helpen bestaan ​​als stabiele druppeltjes in de kern.

Hun bevindingen suggereren ook dat interacties tussen chromatine en nucleair lichaam ertoe leiden dat het genoom een ​​gelachtige structuur aanneemt, wat helpt om stabiele interacties tussen het genoom en transcriptiemachines te bevorderen. Deze interacties helpen de genexpressie te beheersen.

"Dit model heeft ons geïnspireerd om te denken dat het genoom gelachtige kenmerken kan hebben die het systeem kunnen helpen belangrijke contacten te coderen en die contacten verder te vertalen in functionele outputs", zegt Bin Zhang, de Pfizer-Laubach Career Development Associate Professor of Chemistry bij MIT, een geassocieerd lid van het Broad Institute of Harvard en MIT, en de senior auteur van de studie.

MIT-afgestudeerde student Yifeng Qi is de hoofdauteur van het artikel, dat vandaag verschijnt in: Nature Communications.

Druppels modelleren

Veel van Zhangs onderzoek richt zich op het modelleren van de driedimensionale structuur van het genoom en het analyseren van hoe die structuur de genregulatie beïnvloedt.

In de nieuwe studie wilde hij zijn modellering uitbreiden met de nucleoli. Deze kleine lichaampjes, die aan het begin van de celdeling afbreken en zich later in het proces opnieuw vormen, bestaan ​​uit meer dan duizend verschillende moleculen van RNA en eiwitten. Een van de belangrijkste functies van de nucleoli is het produceren van ribosomaal RNA, een bestanddeel van ribosomen.

Recente studies hebben gesuggereerd dat nucleoli bestaan ​​als meerdere vloeistofdruppels. Dit was een raadsel omdat onder normale omstandigheden meerdere druppels uiteindelijk zouden moeten samensmelten tot één grote druppel, om de oppervlaktespanning van het systeem te minimaliseren, zegt Zhang.

"Dat is waar het probleem interessant wordt, want in de kern kunnen die meerdere druppels op de een of andere manier gedurende een hele celcyclus gedurende ongeveer 24 uur stabiel blijven", zegt hij.

Om dit fenomeen te onderzoeken, gebruikten Zhang en Qi een techniek genaamd moleculaire dynamische simulatie, die kan modelleren hoe een moleculair systeem in de loop van de tijd verandert. Aan het begin van de simulatie zijn de eiwitten en RNA waaruit de nucleoli bestaan ​​willekeurig verdeeld over de kern, en de simulatie houdt bij hoe ze geleidelijk kleine druppeltjes vormen.

In hun simulatie namen de onderzoekers ook chromatine op, de stof die chromosomen vormt en zowel eiwitten als DNA bevat. Met behulp van gegevens van eerdere experimenten die de structuur van chromosomen analyseerden, berekende het MIT-team de interactie-energie van individuele chromosomen, waardoor ze realistische weergaven van 3D-genoomstructuren konden bieden.

Met behulp van dit model konden de onderzoekers observeren hoe nucleoli-druppeltjes zich vormen. Ze ontdekten dat als ze de nucleolaire componenten alleen zouden modelleren, zonder chromatine, ze uiteindelijk zouden samensmelten tot één grote druppel, zoals verwacht. Toen chromatine eenmaal in het model was geïntroduceerd, ontdekten de onderzoekers dat de nucleoli meerdere druppeltjes vormden, net als in levende cellen.

De onderzoekers ontdekten ook waarom dat gebeurt: de nucleoli-druppeltjes worden vastgebonden aan bepaalde delen van het chromatine, en zodra dat gebeurt, werkt het chromatine als een belemmering die voorkomt dat de nucleoli met elkaar versmelten.

"Die krachten houden het systeem in wezen tegen in die kleine druppeltjes en verhinderen dat ze samensmelten", zegt Zhang. "Onze studie is de eerste die het belang benadrukt van dit chromatinenetwerk dat de fusie aanzienlijk zou kunnen vertragen en het systeem in zijn druppelstaat zou kunnen stoppen."

Gencontrole
 

De nucleoli zijn niet de enige kleine structuren die in de kern worden gevonden - andere omvatten nucleaire spikkels en de nucleaire lamina, een envelop die het genoom omringt en aan chromatine kan binden. De groep van Zhang werkt nu aan het modelleren van de bijdragen van deze nucleaire structuren, en hun eerste bevindingen suggereren dat ze helpen om het genoom meer gelachtige eigenschappen te geven, zegt Zhang.

"Deze koppeling die we hebben waargenomen tussen chromatine en nucleaire lichamen is niet specifiek voor de nucleoli. Het is ook algemeen voor andere nucleaire lichamen', zegt hij. "Deze concentratie van het nucleaire lichaam zal de dynamiek van de genoomorganisatie fundamenteel veranderen en zal het genoom zeer waarschijnlijk van een vloeistof in een gel veranderen."

Deze gelachtige toestand zou het voor verschillende regio's van het chromatine gemakkelijker maken om met elkaar in wisselwerking te staan ​​dan wanneer de structuur in vloeibare toestand zou bestaan, zegt hij. Het is belangrijk om stabiele interacties tussen verre regio's van het genoom te behouden, omdat genen vaak worden gecontroleerd door stukken chromatine die fysiek ver van hen verwijderd zijn.

Het onderzoek werd gefinancierd door de National Institutes of Health en de Gordon and Betty Moore Foundation.