DALLAS - 21 mei 2021 - Een lid van een grote eiwitfamilie waarvan bekend is dat het de verspreiding van bacteriële infecties stopt door geïnfecteerde menselijke cellen ertoe aan te zetten zichzelf te vernietigen, lijkt in plaats daarvan de infectieuze bacteriën te doden, blijkt uit een nieuwe studie onder leiding van UT Southwestern-wetenschappers. . Sommige bacteriën hebben echter hun eigen mechanisme om deze aanval te dwarsbomen, waardoor het dodelijke eiwit teniet wordt gedaan door het te taggen voor vernietiging.

De bevindingen zijn vandaag online gepubliceerd in Cel, zou kunnen leiden tot nieuwe antibiotica om bacteriële infecties te bestrijden. En inzicht in dit cellulaire conflict zou licht kunnen werpen op een aantal andere aandoeningen waarbij dit eiwit betrokken is, waaronder astma, diabetes type 1, primaire biliaire cirrose en de ziekte van Crohn.

"Dit is een prachtig voorbeeld van een wapenwedloop tussen besmettelijke bacteriën en menselijke cellen", zegt onderzoeksleider Neal M. Alto, Ph.D., hoogleraar microbiologie aan UTSW en lid van het Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.

Eerder onderzoek heeft aangetoond dat het eiwit, gasdermin B (GSDMB) genaamd, verschilde van andere leden van de zoogdiergasdermin-familie. Aanverwante gasdermine-eiwitten vormen poriën in de membranen van geïnfecteerde cellen, doden ze terwijl ontstekingsmoleculen kunnen weglekken en een immuunrespons opwekken. GSDMB - gevonden bij mensen maar niet bij sommige andere zoogdiersoorten, waaronder knaagdieren - vormt geen poriën in de membranen van gekweekte zoogdiercellen, waardoor het doelwit een mysterie blijft.

Met behulp van een nieuwe screeningstechnologie ontdekten Alto en collega's dat een eiwittoxine genaamd IpaH7.8 van shigella flexneri, een bacterie die diarree veroorzaakt, GSDMB direct remt. Biochemische experimenten tonen aan dat IpaH7.8 een chemische tag op GSDMB plaatst die deze markeert voor cellulaire vernietiging.

Om te begrijpen waarom shigella flexneri menselijke cellen van GSDMB ontdoet, plaatsten de onderzoekers GSDMB in synthetische celmembranen van zoogdieren en bacteriën. Terwijl GSDMB de synthetische zoogdiermembranen ongedeerd liet, prikte het gaten in de bacteriële membranen. Nader onderzoek toonde aan dat immuuncellen, natural killer-cellen genaamd, dit proces stimuleren.

Alto merkt op dat het remmen van het vermogen van shigella IpaH7.8 om GSDMB tegen te gaan, zou kunnen leiden tot nieuwe soorten antibiotica. En omdat genetische varianten van GSDMB in verband zijn gebracht met een verscheidenheid aan ontstekingsziekten en kanker, kan een beter begrip van dit eiwit ook leiden tot nieuwe behandelingen voor deze aandoeningen.

###

Andere UTSW-onderzoekers die aan deze studie hebben bijgedragen, zijn onder meer Justin M. Hansen, Maarten F. de Jong, Qi Wu, Li-Shu Zhang, David B. Heisler en Laura T. Alto.

Dit onderzoek werd gefinancierd door subsidies van de National Institutes of Health (AI083359), The Welch Foundation (I-1704), het Burroughs Wellcome Fund (1011019) en het Howard Hughes Medical Institute en Simons Foundation Faculty Scholars Program (55108499).

Alto heeft de Lorraine Sulkin Schein Endowed Distinguished Professorship in Microbial Pathogenesis. Hij is de Rita C. en William P. Clements, Jr. Scholar in Medical Research en een UT Southwestern Presidential Scholar.

Over UT Southwestern Medical Center

UT Southwestern, een van de belangrijkste academische medische centra in het land, integreert baanbrekend biomedisch onderzoek met uitzonderlijke klinische zorg en onderwijs. De faculteit van de instelling heeft zes Nobelprijzen ontvangen en omvat 25 leden van de National Academy of Sciences, 17 leden van de National Academy of Medicine en 13 Howard Hughes Medical Institute Investigators. De fulltime faculteit van meer dan 2,800 is verantwoordelijk voor baanbrekende medische vooruitgang en zet zich in om wetenschappelijk gedreven onderzoek snel te vertalen naar nieuwe klinische behandelingen. UT Southwestern-artsen verlenen zorg in ongeveer 80 specialismen aan meer dan 117,000 ziekenhuispatiënten, meer dan 360,000 spoedgevallen, en houden toezicht op bijna 3 miljoen poliklinische bezoeken per jaar.