Voor het eerst hebben onderzoekers bepaald hoe een menselijke reukreceptor een geurmolecuul in de lucht opvangt, de cruciale chemische gebeurtenis die ons reukvermogen triggert.

Of het nu gaat om rozen of vanille, sigaretten of benzine, elke geur begint met vrij zwevende geurmoleculen die zich vastklampen aan receptoren in de neus. Massa's van dergelijke verbintenissen produceren de perceptie van de geuren die we liefhebben, verafschuwen of tolereren. Onderzoekers willen daarom tot in detail weten hoe geursensoren geurmoleculen detecteren en erop reageren. Toch hebben menselijke geurreceptoren zich tot nu toe verzet tegen pogingen om te visualiseren hoe ze in detail werken.

In een recente paper gepubliceerd NATUUR, schetste een team van onderzoekers de ongrijpbare driedimensionale structuur van een van deze receptoren tijdens het vasthouden van zijn steengroeve, een verbinding die bijdraagt ​​aan het aroma van Zwitserse kaas en lichaamsgeur.

"Mensen zijn al tientallen jaren verbaasd over de feitelijke structuur van reukreceptoren," zei Michaël Schmuker, die chemische informatica gebruikt om reukzin te bestuderen aan de Universiteit van Hertfordshire in Engeland. Schmuker was niet betrokken bij de studie, die hij omschrijft als "een echte doorbraak".

Hij en anderen die ons reukvermogen bestuderen, zeggen dat de gerapporteerde structuur een stap is in de richting van een beter begrip van hoe de neus en de hersenen samen de gewaarwordingen uit de lucht wringen die waarschuwen voor bedorven voedsel, jeugdherinneringen oproepen, ons helpen partners te vinden en andere cruciale functies.

Door de complexiteit van de chemie die de neus detecteert, is reukzin bijzonder moeilijk uit te leggen. Onderzoekers denken dat menselijke neuzen ongeveer 400 soorten olfactorische receptoren bevatten, die tot taak hebben een veel groter aantal geurende "vluchtige stoffen" te detecteren, moleculen die gemakkelijk verdampen, van de drie atomen, naar rotte eieren ruikende waterstofsulfide tot de veel grotere , muskusachtig geurende muscone. (Een recente schatting stel het aantal mogelijke geurdragende verbindingen op 40 miljard of meer.)

"In mijn gedachten is een van de meest verbazingwekkende dingen over reukzin ons vermogen om zo'n breed scala aan vluchtige stoffen te detecteren en te onderscheiden," zei Hiroaki Matsunami, een geuronderzoeker aan de Duke University en een auteur van de nieuwe studie.

Gevangen in het Akte

Gelegen op het oppervlak van neuronen in de neus, veranderen reukreceptoren van vorm wanneer ze geurmoleculen vasthouden. Deze herconfiguratie zet de neuronen ertoe aan signalen naar de geurverwerkende delen van de hersenen te sturen. Onderzoekers hebben lang geprobeerd om in detail te zien hoe de interactie tussen receptor en geurmolecuul zich afspeelt.

A Studie gepubliceerd in 2021 gaf hen een glimp van dat proces bij insecten: een groep aan de Rockefeller University bepaalde de structuur van een reukreceptor in de springende borstelstaart, evenals de basis voor het vermogen van de receptor om moleculen met uiteenlopende chemie te herkennen. Die ontdekking vertelde onderzoekers echter niet veel over menselijke reukzin, omdat reukreceptoren van insecten fundamenteel anders werken dan de onze.

Menselijke reukreceptoren behoren tot een enorme familie van eiwitten die bekend staat als G-proteïne-gekoppelde receptoren (GPCR's). Deze eiwitten, die zich in celmembranen bevinden, dragen bij aan een breed scala aan fysiologische processen door allerlei soorten prikkels te detecteren, van licht tot hormonen.

In de afgelopen twee decennia hebben onderzoekers gedetailleerde structuren bepaald voor een steeds groter wordend aantal GPCR's - maar niet voor de olfactorische receptoren onder hen. Om voldoende receptoren voor deze studies te krijgen, moeten onderzoekers ze produceren in gekweekte cellen. Reukreceptoren weigeren over het algemeen echter goed te rijpen als ze buiten de reukneuronen, hun natuurlijke habitat, worden gekweekt.

Om dit probleem op te lossen, Matsunami en Claire de Maart, die een onderzoeksmedewerker was in het laboratorium van Matsunami, begon de mogelijkheid te onderzoeken van genetisch veranderende reukreceptoren om ze stabieler te maken en gemakkelijker te laten groeien in andere cellen. Ze sloegen de handen ineen met Aashish Manglik, een biochemicus aan de Universiteit van Californië, San Francisco, en Christian Billesbolle, een senior wetenschapper in het laboratorium van Manglik.

Hoewel deze inspanning vorderde, besloot het team om de extractie van een natuurlijke receptor nog een kans te geven. 'Het zal waarschijnlijk mislukken, net als iedereen,' herinnerde Manglik zich dat hij dacht. "[Maar] we moeten het toch proberen."

Ze verbeterden hun kansen door een geurreceptor te kiezen, OR51E2, die ook buiten de neus wordt aangetroffen - in de darm, de nier, de prostaat en andere organen. Door de nauwgezette inspanningen van Billesbølle slaagden ze erin genoeg OR51E2 te verkrijgen om te bestuderen. Vervolgens stelden ze de receptor bloot aan een geurmolecuul waarvan ze wisten dat het het detecteerde: propionaat, een kort vetzuur geproduceerd door fermentatie.

Om gedetailleerde beelden te genereren van de receptor en propionaat die aan elkaar zijn vergrendeld, de interactie die een sensorisch neuron triggert om te vuren, gebruikten ze cryo-elektronenmicroscopie, een geavanceerde beeldvormingstechniek die snapshots vastlegt van eiwitten die snel zijn ingevroren.

Het team ontdekte dat de OR51E2 binnen de structuur van de in elkaar grijpende moleculen propionaat had opgesloten in een klein zakje. Toen ze de pocket vergrootten, verloor de receptor veel van zijn gevoeligheid voor propionaat en voor een ander klein molecuul dat het normaal activeert. De geknepen receptor gaf de voorkeur aan grotere geurmoleculen, wat bevestigde dat de grootte en chemie van de bindingsholte de receptor afstemt om slechts een beperkt aantal moleculen te detecteren.

De structurele analyse bracht ook een kleine, flexibele lus boven op de receptor aan het licht, die als een deksel over de zak wordt vergrendeld zodra een geurmolecuul zich erin bindt. De ontdekking suggereert dat dit zeer variabele looping-stuk kan bijdragen aan ons vermogen om diverse chemie te detecteren, volgens Manglik.

De onderliggende logica van geur

OR51E2 heeft mogelijk nog andere geheimen om te delen. Hoewel de studie zich concentreerde op de zak die propionaat bevat, kan de receptor andere bindingsplaatsen hebben voor andere geuren, of voor chemische signalen die het zou kunnen tegenkomen in weefsels buiten de neus, zeggen de onderzoekers.

Ook onthulden de microscopiebeelden alleen een statische structuur, maar deze receptoren zijn in feite dynamisch, zei Nagarajan Vaidehi, een computationele chemicus aan het Beckman Research Institute van de City of Hope die ook aan het onderzoek werkte. Haar groep gebruikte computersimulaties om te visualiseren hoe OR51E2 waarschijnlijk beweegt als het niet bevroren is.

Voor de March, die is verhuisd naar het Franse Nationale Centrum voor Wetenschappelijk Onderzoek, maakte de kaart van OR51E2 jaren van speculatie werkelijkheid. Ze merkte op dat ze gedurende haar hele carrière theoretische modellen van geurreceptoren heeft bestudeerd: de nieuwe bevindingen waren "de eerste keer dat ik de antwoorden had op alles wat ik me afvroeg toen ik aan deze theoretische modellen werkte", zei ze.

Andere menselijke reukreceptoren, vooral die nauw verwant aan OR51E2, werken waarschijnlijk op dezelfde manier, zei Matsunami. Hij en andere onderzoekers zien de identificatie van de functionele structuur als een stap in de richting van het begrijpen van de onderliggende logica die de werking van ons reukvermogen stuurt.

Maar ze hebben nog een lange weg te gaan. Wetenschappers hebben op zijn best een vermoeden van welke moleculen slechts ongeveer een kwart van de menselijke reukreceptoren activeren.

Toch, met meer structuren zoals die van OR51E2, is het misschien mogelijk om de biologische zwarte doos van reukzin te openen, zei Joel vasteland, een olfactorische neurowetenschapper bij het Monell Chemical Senses Center die niet betrokken was bij het nieuwe onderzoek. Met meer inzicht in hoe de neurale codering voor reukzin werkt, “is de hoop dat we dat nu kunnen zelfverzekerde modellen maken over welke geuren zich zullen binden aan bepaalde receptoren, "zei hij.

De vraag hoe receptoren selectief reageren op chemicaliën in de lucht is echter slechts een deel van de grotere geurpuzzel. Om de betekenis volledig te begrijpen, moeten onderzoekers ook uitzoeken hoe de hersenen de binnenkomende informatie over receptoractiviteit vertalen in een perceptie, zei Matt Wachowiak, een olfactorische neurowetenschapper aan de Universiteit van Utah die niet betrokken was bij het onderzoek.

In de echte wereld bevat bijna alles wat we ruiken een mix van vele chemicaliën, in verschillende concentraties. "Op de een of andere manier herkennen we dat patroon, over het algemeen heel snel, en in verschillende situaties," zei hij. "De echte uitdaging is uitzoeken: hoe doen de hersenen dat?"