De ontwikkeling van mRNA-vaccins tegen COVID-19 heeft het potentieel van op RNA gebaseerde benaderingen aangetoond, wat voor veel enthousiasme en investeringen in het veld heeft gezorgd. Op RNA gebaseerde therapieën bieden nieuwe potentiële behandelingen voor een reeks ziekten, gebruikmakend van de natuurlijke rol van RNA in genexpressie en maken gerichte genregulatie en eiwitsynthese mogelijk. In deze blog, we zullen de soorten op RNA gebaseerde therapieën, hun voordelen en beperkingen, en de huidige stand van het onderzoek in het veld onderzoeken. Maar laten we eerst definiëren wat een RNA-molecuul is.

RNA, of ribonucleïnezuur, is een molecuul dat structureel vergelijkbaar is met DNA, of desoxyribonucleïnezuur, maar op enkele belangrijke punten verschilt. Ten eerste is RNA meestal enkelstrengs, terwijl DNA dubbelstrengs is. Door de enkelstrengige structuur van RNA kan het in verschillende configuraties worden gevouwen en op een flexibelere manier met andere moleculen interageren. Dit is de reden waarom RNA meer diverse cellulaire functies heeft in vergelijking met DNA, waarvan de primaire rol het opslaan en doorgeven van genetische informatie is. Bovendien bevat RNA de suiker ribose, terwijl DNA deoxyribose bevat. Deze variatie heeft een enorme invloed op de stabiliteit en reactiviteit van deze moleculen, zodat RNA inherent minder stabiel is en vatbaar voor afbraak door nuclease. Dit zijn de belangrijkste redenen voor de vertraging in de ontwikkeling van op RNA gebaseerde therapieën in vergelijking met op DNA gebaseerde therapieën. Onderzoekers hebben echter verschillende strategieën ontwikkeld om deze problemen op te lossen, waaronder het gebruik van chemische modificaties om de stabiliteit en werkzaamheid van RNA-moleculen in cellen te vergroten.

Er zijn verschillende soorten op RNA gebaseerde therapeutische benaderingen, elk met zijn unieke werkingsmechanisme en potentiële therapeutische toepassingen. Deze omvatten:

1. Messenger RNA (mRNA) therapie. mRNA's zijn van nature voorkomende moleculen die betrokken zijn bij de overdracht van genetische informatie van DNA naar de cellulaire machinerie die verantwoordelijk is voor eiwitsynthese of -translatie. In op mRNA gebaseerde therapieën worden synthetische mRNA-moleculen gemanipuleerd en aan cellen afgeleverd om specifieke eiwitten te produceren of immuunresponsen op te wekken voor therapeutische doeleinden.
2. RNA-interferentie (RNAi). Deze benadering maakt gebruik van een natuurlijk cellulair proces waarbij genexpressie tot zwijgen wordt gebracht of verminderd door de introductie van kleine RNA-moleculen zoals kleine interfererende RNA's (siRNA's) en microRNA's (miRNA's). Na enige initiële verwerking via verschillende moleculaire mechanismen, binden deze moleculen aan een eiwit genaamd Argonaute2 (Ago2) om het RNA-geïnduceerde silencing-complex (RISC) te vormen. Vervolgens binden ze zich aan hun complementaire mRNA-molecuul, waardoor een reeks gebeurtenissen op gang komt die uiteindelijk leidt tot mRNA-afbraak of het voorkomen van mRNA-translatie in eiwitten.
3. Antisense-oligonucleotide (ASO). Op ASO gebaseerde therapieën maken gebruik van korte synthetische RNA-moleculen (antisense RNA) die zich binden aan specifieke doel-RNA-moleculen. Deze binding kan verschillende gevolgen hebben, waaronder het aantrekken van cellulaire enzymen om het doelwit-RNA (bijv. RNaseH1) af te breken of het blokkeren van de interactie van het doelwit-RNA met andere moleculen die betrokken zijn bij de verwerking of vertaling ervan.
4. RNA aptameren. Dit zijn RNA-moleculen die met hoge affiniteit en specificiteit kunnen binden aan specifieke doeleiwitten. Ze kunnen worden gebruikt als therapeutische middelen om de activiteit van specifieke eiwitten te remmen.

Op RNA gebaseerde therapieën bieden verschillende voordelen ten opzichte van traditionele geneesmiddelen met kleine moleculen. RNA-moleculen zijn zeer specifiek en kunnen zich richten op individuele genen of eiwitten, waardoor nauwkeurige en gerichte therapieën mogelijk zijn. Op RNA gebaseerde therapieën kunnen ook in grote hoeveelheden worden gesynthetiseerd en kunnen snel worden ontwikkeld, waardoor ze een aantrekkelijke optie zijn om nieuwe of opkomende ziekten aan te pakken, zoals blijkt uit de recordbrekende ontwikkeling van mRNA-vaccins voor de COVID-19-pandemie. Op RNA gebaseerde therapieën staan ​​echter ook voor verschillende uitdagingen die moeten worden aangepakt voordat ze levensvatbare behandelingen kunnen worden. Een van de belangrijkste uitdagingen is de levering van RNA-moleculen aan de doelcellen. Zoals eerder vermeld, zijn RNA-moleculen meestal onstabiel en kunnen ze snel worden afgebroken door nucleasen, wat hun werkzaamheid kan beperken. Bovendien zijn RNA-moleculen meestal groot en negatief geladen, waardoor ze moeilijk aan cellen kunnen worden afgeleverd. RNA-moleculen kunnen mogelijk ook immuunreacties in het lichaam veroorzaken, wat leidt tot ongewenste ontstekingen en bijwerkingen. Lipide nanodeeltjes (LNP's) en/of chemische modificaties zijn gebruikt om deze problemen aan te pakken en lopende onderzoeksinspanningen zijn gericht op het optimaliseren van toedieningsmethoden, het verbeteren van de stabiliteit en het verbeteren van veiligheidsprofielen van op RNA gebaseerde therapieën.

Ondanks de uitdagingen zijn op RNA gebaseerde therapieën veelbelovend in preklinische en klinische onderzoeken. Verschillende op RNA gebaseerde therapieën zijn door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van verschillende ziekten, waaronder Alnylam's op RNAi gebaseerde Onpattro (Patisiran) en Givlaari (Givosiran) voor de behandeling van respectievelijk erfelijke transthyretine-amyloïdose en acute hepatische porfyrie. Verschillende andere op RNA gebaseerde therapieën bevinden zich momenteel in klinische proeven voor verschillende ziekten, waaronder kanker, virale infecties en genetische aandoeningen.

Afgezien van Alnylam zijn er andere biotechbedrijven die actief betrokken zijn bij de ontwikkeling en vooruitgang van op RNA gebaseerde therapieën. Een paar opmerkelijke voorbeelden zijn Moderna en BioNTech die de op mRNA gebaseerde COVID-19-vaccins ontwikkelden, respectievelijk Spikevax (Elasomeran) en Comirnaty (Tozinameran). Ionis Pharmaceuticals heeft ook op ASO gebaseerde geneesmiddelen ontwikkeld voor ziekten zoals spinale musculaire atrofie (SMA), erfelijk angio-oedeem (HAE) en amyotrofische laterale sclerose (ALS). Veel andere biotechnologische en farmaceutische bedrijven, zowel grote als kleine, investeren in dit snel evoluerende veld om het potentieel van RNA te benutten voor de ontwikkeling van innovatieve en gerichte therapieën.

Concluderend vormen op RNA gebaseerde therapieën een veelbelovend en snel evoluerend veld in de geneeskunde. De unieke eigenschappen van RNA, zoals zijn vermogen om genexpressie te reguleren, zijn veelzijdigheid in het richten op specifieke genen en zijn potentieel voor gepersonaliseerde geneeskunde, hebben de weg geëffend voor de ontwikkeling van innovatieve behandelingen. Op RNA gebaseerde therapieën bieden voordelen zoals hoge specificiteit, potentieel voor snelle ontwikkeling en het vermogen om voorheen ongeneeslijke doelen te moduleren. Ondanks de aanvankelijke vertraging in vergelijking met op DNA gebaseerde therapieën, is er de afgelopen jaren aanzienlijke vooruitgang geboekt, met name met het succes van op mRNA gebaseerde vaccins tegen COVID-19. Lopend onderzoek, technologische vooruitgang en samenwerkingen tussen de academische wereld, de industrie en regelgevende instanties zullen het veld vooruit blijven helpen. Op RNA gebaseerde therapieën hebben een enorm potentieel voor de behandeling van een breed scala aan ziekten, waaronder genetische aandoeningen, kanker en infectieziekten, waardoor we dichter bij een nieuw tijdperk van precisiegeneeskunde en verbeterde patiëntresultaten komen.

Referenties

Damase, TR; Sukhovershin, R.; Boada, C.; Taraballi, F.; Pettigrew, RI; Cooke, JP De grenzeloze toekomst van RNA-therapeutica. Grenzen in bio-engineering en biotechnologie. 2021, 9:628137. https://doi.org/10.3389/fbioe.2021.628137

Kim, YK RNA-therapie: rijke historie, diverse toepassingen en onbegrensde toekomstperspectieven. Experimentele en moleculaire geneeskunde. 2022, 54:455-465. https://doi.org/10.1038/s12276-022-00757-5

Schille, NT; Sheu-Gruttadauria, J.; McRae, IJ Structurele basis voor microRNA-targeting. Wetenschap. 2014, 346(6209):608–613. https://doi.org/10.1126/science.1258040

Zhu, Y.; Zhu, L.; Wang, X.; Jin, H. Op RNA gebaseerde therapieën: een overzicht en prospectus. Celdood en ziekte. 2022, 13:644. https://doi.org/10.1038/s41419-022-05075-2

• Door SEO aangedreven content en PR-distributie. Word vandaag nog versterkt.
• PlatoAiStream. Web3 gegevensintelligentie. Kennis versterkt. Toegang hier.
• De toekomst slaan met Adryenn Ashley. Toegang hier.
• Koop en verkoop aandelen in PRE-IPO-bedrijven met PREIPO®. Toegang hier.
• Bron: https://biotech.ucdavis.edu/blog/golden-era-rna-based-therapeutics