Door Jeb Keiper, CEO van Nimbus Therapeutics, als onderdeel van de functie From The Trenches van LifeSciVC

Naar voren

Nimbus Therapeutics begon 14 jaar geleden. Het uitgangspunt was destijds dat computationele chemie in de primaire positie plaatsen voor het bedenken van nieuwe moleculen het paradigma voor het ontdekken van geneesmiddelen op zijn kop zou zetten. Het deed precies dat. Drie best-in-class moleculen in de kliniek, meer dan $ 400 miljoen geïnvesteerd en meer dan $ 4 miljard teruggegeven aan aandeelhouders, allemaal gericht op onze missie om baanbrekende medicijnen voor patiënten te ontwerpen. 

Veertien jaar later is dit bedrijfsexperiment veel verder gegaan dan het aanvankelijke idee, en heeft het een R&D-motor tot stand gebracht die effectiever is dan de meeste grote farmaceutische R&D-groepen in het produceren van de beste kleine moleculen tegen doelen die ertoe doen in de biologie van menselijke ziekten. Gedurende die tijd heeft Nimbus niet alleen functionele capaciteiten opgebouwd en technologische innovatie blijven toepassen, maar belangrijker nog, heeft het onvermoeibaar gewerkt om sterke cross-functionele en interdisciplinaire banden tot stand te brengen die ontdekking en ontwikkeling binden tot een meer samenhangende, effectievere R&D-motor. Veel van ons succes komt voort uit een behendige en pragmatische houding tijdens de reis: door gebieden te optimaliseren waarvan we weten dat ze goed werken en door ons aan te passen aan steeds veranderende landschappen op de kapitaalmarkten, therapeutische ruimtes en wet- en regelgeving (bijv. IRA).

Het Book of Nimbus wordt nog steeds geschreven, maar de boog door de jaren heen laat al de vorm zien van wat volgens mij het stempel van Nimbus op onze industrie is: als een R&D-krachtpatser met het potentieel om herhaaldelijk baanbrekende medicijnen voor patiënten te creëren.

 Hoofdstuk 1 - Een onredelijk idee

Het jaar was 2009. Barack Obama was net beëdigd als de 44^th president. De auto-industrie heeft zojuist een reddingspakket van $ 81 miljard ontvangen van de federale overheid en de werkloosheid bedroeg 10% (het hoogste in 25 jaar). Michael Jackson is overleden, Slumdog Millionaire won de Oscar voor Beste Film, en ondertussen begonnen Bruce Booth van Atlas Venture en Ramy Farid, CEO van Schrödinger, te werken aan een zeer onredelijk idee. Het was het begin van Project Troubled Water, Inc.: een 'virtueel projectteam' opzetten, Schrödinger-wetenschappers inzetten om computationele chemie te leiden en al het natte werk bij CRO's doen. Investeer $ 10 miljoen om 5 ontwikkelingskandidaten binnen 2 jaar te krijgen. Inderdaad onredelijk.

De vijf ontwikkelkandidaten in twee jaar tijd werden één ontwikkelkandidaat in vijf jaar. De kosten gingen van $ 10 miljoen naar $ 50 miljoen, inclusief investeringen in het platform en de bredere pijplijn. In die opzichten zou je het eerste hoofdstuk van Nimbus als een mislukking kunnen beschouwen, maar ze zouden het bij het verkeerde eind hebben. Omdat het andere dat gebeurde, de creatie was van een ongelooflijke ontdekkingsmachine die het paradigma van de ontdekking van geneesmiddelen met kleine moleculen volledig veranderde. Die jaren van hard werken hebben de unieke projectstijl gesmeed die leiderschap in computationele chemie koppelde aan beproefde medicinale chemici, biologen die vakexperts zijn op het gebied van het doel, en CRO's en academische medewerkers die een ongekende "DMTA" -motor voedden:  Dontwerp een molecuul op een computer, Make het molecuul bij een CRO, Test het molecuul in een gepatenteerde op maat gemaakte biologische screeningcascade voor het doelwit, en Aanalyseer de resulterende gegevens, die vervolgens de ontwerpfase van de volgende iteratie zouden voeden. Bloed, zweet en tranen stroomden in de totstandkoming en optimalisatie van dit raamwerk. Hoge wetenschap leidde de voorhoede van het werk, maar achter de schermen werd tegelijkertijd een nieuwe bedrijfsstructuur ontwikkeld, de LLC-structuur. De LLC-structuur bij Nimbus is meer dan alleen een holdingstructuur; het is een ingewikkelde, goed geplande reeks overeenkomsten, boekhoudmethoden en beheerprocedures die ervoor zorgden dat de Nimbus-ontdekkingsmotor tot bloei kwam. Lange tijd Nimbi-buitengewone Holly Whittemore perfectioneerde deze aanpak samen met de geweldige raad bij Goodwin, met name Bill Collins, Mitch Bloom, Dan Karelitz en vele anderen.

Tegen de tijd dat Hoofdstuk 1 zijn einde naderde, werd Project Troubled Water, daarna Nimbus Discovery, Nimbus Therapeutics, terwijl we een volgende stap zetten om voorwaarts te integreren in klinische ontwikkeling. Nadat we een partnerschap hadden aangegaan met onze leidende IRAK4-activa met Genentech (die uiteindelijk geen vooruitgang boekte), ging Nimbus de kliniek binnen met onze allosterische remmer van acetyl-CoA-carboxylase (ACC) bij gezonde vrijwilligers, met plannen om een ​​fase 2 in NASH te starten. Onze ACC-remmer, nu firsocostat genoemd, blijft de eerste in zijn klasse en bevindt zich in een fase 2b-onderzoek bij ernstige NASH-patiënten, geleid door Gilead, die het programma in 2016 heeft verworven.

Om verder te lezen over het eerste hoofdstuk van Nimbus, zijn er veel uitstekende blogs geschreven over die vormende dagen. Uitchecken:

• Nimbus ontdekken, maart 2011, Bruce Booth
• Het Nimbus-experiment, juni 2013, Bruce Booth
• De race om NASH te behandelen, mei 2015, Rosana Kapeller
• Is Biotech klaar voor een Überverstoring, maart 2016, Rosana Kapeller
• Nimbus levert zijn Apollo-missie, april 2016, Bruce Booth
• Een decennium vol ontdekkingen, mei 2019, Jeb Keiper

Hoofdstuk 2 – Bouwen aan een geïntegreerde aanpak

Het was 2016, we hadden ons leidende actief aan Gilead verkocht en we hadden geen idee wat er precies ging gebeuren. De transactie in 2016 was ook de eerste echte biotech "exit" van een holdingmaatschappij/enkel activum dat kapitaal zou teruggeven aan investeerders en werknemers - zoals bij een echte M&A - maar de rest van de portefeuille en het Nimbus-bedrijfsmodel zou behouden. Wonder boven wonder kwam iedereen de volgende dag, week, maand weer aan het werk en het voelde echt als een nieuw avontuur, omdat we wisten dat we een koers uitstippelden die niet veel eerder hadden. De overgang had echter zijn uitdagingen: we waren begonnen met werken in klinische ontwikkeling, huurden personeel in en werden nu teruggezet naar een preklinisch bedrijf in een vroeg stadium. Al onze middelen in hoofdstuk 1 waren begonnen door te sluizen naar het leidende programma, en met slechts $ 67 miljoen opgehaald over 7 jaar, was Nimbus niet bepaald "robuust" op ondernemingsniveau. Aan het einde van dat jaar hadden we slechts 22 mensen, waarvan 15% van het bedrijf was vertrokken na de Gilead-deal.

Op dat moment besprak het bestuur van Nimbus het volgende hoofdstuk van ons bedrijf. De eerste gedachte was om nooit meer geld in te zamelen; een perpetuum mobile worden. We hielden 5% van de opbrengst van de Gilead-deal in 2016 in de hoop dat we ons een weg konden banen naar een volgende BD-deal in onze pijplijn - en dat hebben we gedaan! In 2017 hebben we een klassieke Celgene-optieovereenkomst gesloten met onze twee meest geavanceerde programma's, TYK2 en STING. Nimbus behield het volledige eigendom van en de controle over de programma's in ruil voor financiering en voorgeprogrammeerde exits van elk $ 400 miljoen voor fase 1b-gegevens over een paar jaar.

Dat zorgde voor een raadsel. Wat zou de rest van Nimbus doen als de twee hoofdprogramma's effectief zijn voorverkocht? Zouden we afbouwen en afsluiten, of een ander pad uitstippelen? Die kritische strategische discussie leidde tot enkele fundamentele veranderingen in Nimbus, veranderingen die uiteindelijk de basis legden voor het verbluffende succes in hoofdstuk 2.

Het was 2018 en de raad van bestuur van Nimbus had ingestemd met ons plan om opnieuw te investeren in ontdekking en onze interne pijplijn uit te bouwen. De succesvolle rekenkrachtpatser DMTA-cyclus die we hadden gebouwd, zou toepassingen kunnen verbreden naar meer doelen. En in die nieuwe pijplijn was ons doel om "The One" te identificeren (ik moet persoonlijk denken aan het personage Neo van Keanu Reeves, uit de Matrix-films). "The One" was een molecuul waar we verder rond zouden integreren, wat de kern zou worden om onze klinische ontwikkelingsorganisatie te kristalliseren. De strategische verschuiving leidde tot onze missie bij Nimbus: we ontwerpen baanbrekende medicijnen. Het leidde ook tot een financiering met eigen vermogen van $ 65 miljoen om de aanleg van pijplijnen een vliegende start te geven. We wisten niet dat "The One" een molecuul zou zijn dat we al in onze handen hadden, onze allosterische TYK2-remmer….

Deze richting en verandering van strategie leidden tot onzekerheid, wat leidde tot onvermijdelijke omzet. Op dat moment, negen jaar later, zagen we 25% van de Nimbi dat jaar vertrekken, inclusief onze eerste CEO, Don Nicholson, en ik ben nederig dat de raad van bestuur me vroeg om op te treden als de volgende CEO van Nimbus. Nadat ik eerder afscheid had genomen van onze oprichtende CSO, Rosana Kapeller, was mijn eerste stap het opnieuw opbouwen van de fundamentele hoogwetenschappelijke basis van het bedrijf. Ik wendde me tot mijn goede vriend en voormalige collega, Peter Tummino, toen VP, Global Head of Lead Discovery bij Janssen, om onze volgende CSO te worden. In de daaropvolgende vier jaar bloeide de wetenschap bij Nimbus, en daarmee groeide de reputatie van uitmuntendheid. We werden de magneet voor toptalent waar Nimbus nu bekend om staat, en trokken zulke geweldige wetenschappers aan als Christine Loh, Scott Edmondson, Mark Cartwright en nog veel meer, te veel om op te noemen, maar die allemaal mijn meest nederige dank verdienen voor hun deelname aan deze missie om baanbrekende medicijnen voor patiënten te ontwerpen.

In het midden van hoofdstuk 2 deed zich toen de meest dramatische rimpel voor. Het was 3 januari^rd, 2019, en BMS heeft zojuist aangekondigd dat ze Celgene overnemen. Ik herinner me dat ik dit hoorde van Holly Whittemore, toen ik haar opgewekt begroette met "Gelukkig nieuwjaar" op mijn eerste dag terug op kantoor. Ze antwoordde: "Hé, heb je dit gezien?" en draaide haar monitor om me het nieuws te laten zien. Nadat ik mijn onderkaak van de vloer had geraapt, zei ik 30 seconden later: "We gaan ons TYK2-programma behouden." Celgene had zich in 2017 aangemeld voor de optieovereenkomst met Nimbus om toegang te krijgen tot onze (destijds gehoopte) best-in-class allosterische TYK2-remmer om te concurreren met de TYK2-remmer van hun rivaliserende BMS (die tegenwoordig bekend staat als Sotyktu). BMS was net begonnen met fase 3-onderzoeken van hun middel, dat waarschijnlijk succesvol zou zijn - zoals we nu weten.

De eerste interacties met BMS waren pragmatisch en verstandig. Na het sluiten van de BMS-deal mocht de Nimbus TYK2-optie blijven bestaan ​​als back-upoptie, mocht het BMS TYK2-medicijn falen in fase 3. Tijdens het covid-jaar 2020 begonnen we langzaam aan ons fase 1-programma met onze TYK2-kandidaat terwijl BMS zich door fase 3 ploeterde. Toen kwam 2021, het meest ingrijpende en tumultueuze jaar in het Book of Nimbus tot nu toe. Het was een periode van dramatische activiteit, grotendeels goed gedocumenteerd in het publieke domein, maar gelukkig allemaal opgelost in januari 2022. Uiteindelijk, na een achtbaan van juridische ups en downs, schikten we buiten de rechtbank om Nimbus als enige eigendom van zijn TYK2-programma.

Gedurende deze periode van interactie met BMS, procesadvocaten en de FTC had Nimbus het geluk investeerders te vinden die geloofden in ons team, onze wetenschap en onze overtuiging dat we een degelijke strategie hadden die niet afhankelijk was van een binaire uitkomst van of we gewonnen of verloren rechtszaken. We hadden het geluk $ 225 miljoen op te halen om TYK2 van stroom te voorzien, evenals de rest van onze pijplijn, inclusief de klinische start van ons HPK1-remmerprogramma bij kankerpatiënten. Die financiering maakte de twee fase 2b-onderzoeken van ons TYK2-programma mogelijk, één bij psoriasis en één bij artritis psoriatica.

In 2022, met het enige eigendom van ons leidende actief, begon Nimbus na 13 jaar privébedrijf serieus een beursintroductie te overwegen. Onze CFO, Ian Sanderson, was toegetreden om ons door die transitie te leiden, en in plaats daarvan leidde zijn ervaring en expertise ons bij het vinden van particuliere financiering aan het begin van een zeer turbulente periode op de openbare kapitaalmarkten. Halverwege de zomer van 2022 was het marktsentiment ronduit zuur en had Nimbus bijna geen geld meer om onze programma's van stroom te voorzien. Op ware Nimbus-manier bleven we al onze opties op tafel houden, en het BD-team van Nimbus had sinds 2019 voortdurend contact met alle belangrijke farmaceutische partners die gesprekken over ons TYK2-programma zouden voeren. Onze fase 2b-studie liep ten einde en we verwachtten gegevens in het vierde kwartaal; ondertussen dacht elke belegger aan de verwachte goedkeuring van de TYK4-remmer van BMS in september. Bijna 2% van de investeerders en artsen had voorspeld dat BMS een black box-waarschuwing zou krijgen op Sotyktu, aangezien TYK90 een JAK-familielid was, ook al was Sotyktu super selectief ten opzichte van de andere JAK's. Toen de goedkeuring eindelijk arriveerde om 2 uur op de PDUFA-datum zonder zwarte doos, waren allosterische TYK11's plotseling een nieuwe klasse van geneesmiddelen voor psoriasis met potentieel voor veel auto-immuunziekten.

Kort na de goedkeuring door Sotyktu werd onze fase 260b-studie met 2 patiënten uitgelezen. De gegevens, die uiteindelijk op AAD in maart 2023 werden onthuld, waren verbluffend: biologische werkzaamheid vergelijkbaar met IL-17 en IL-23 met een oraal klein molecuul, en met een veiligheidsprofiel dat minstens zo goedaardig is als Sotyktu van BMS. Onze langdurige klinische ontwikkelingsleider, Bhaskar Srivastava, een MD Ph.D. dermatoloog, kon zijn opwinding niet bedwingen. Hij leverde een van de best opgezette en uitgevoerde onderzoeken in het veld en verdient enorm veel lof voor het ontwikkelen van een geneesmiddel met zo'n groot potentieel voor zoveel patiënten.

In de hectische weken die volgden op de deblindering van de studie, stond onze Chief Business Officer, Abbas Kazimi, centraal en bouwde hij een team op met het uitstekende advies van Phil Ross bij JP Morgan en de wijze raad van Sarah Solomon bij Goodwin. Dankzij de farmaceutische relaties die Nimbus tot stand had gebracht, konden diligence-teams efficiënt samenwerken en verder gaan dan het eerste punt van een interactie: vertrouwen. Ons kleine team was in staat om meerdere grote farmaceutische bedrijven te ondersteunen die door ijver ploegden, niet alleen de aanval weerstaan, maar in feite een datapakket van fase 3-ready kwaliteit leverden. Het bieden ging snel en furieus, en uiteindelijk werd het ongelooflijke team van Takeda, geleid door CEO Christoph Weber en R&D-hoofd Andy Plump, de meest boeiende groep die zich toelegde op het verder brengen van ons programma naar patiënten, wat we op 13 december 2022 hebben aangekondigd. konden niet blijer zijn met hun leiderschap en toewijding, en we hebben de deal in februari 2023 gesloten.

Om verder te lezen over het tweede hoofdstuk van Nimbus zijn er veel uitstekende blogs geschreven over deze periode. Uitchecken:

• Talent in de biotech gig-economie, januari 2017, Jeb Keiper
• Nimbus-deal met Celgene, oktober 2017, Bruce Booth
• IPO mislukt, september 2018, Jeb Keiper
• Kernwaardentraining, maart 2020, Jeb Keiper
• Selectieve TYK2-remmers, maart 2021, Jeb Keiper
• Takeda neemt TYK2 over, december 2022, Bruce Booth

Hoofdstuk 3 – Oprichting van een verouderde R&D-instelling

Deze blog wordt geschreven terwijl we de pagina omslaan naar hoofdstuk 3, maar de basis begon bijna een jaar geleden met langetermijnplanning. We hadden scenario's voor elke mogelijkheid voor de TYK2-gegevens, partnerbelangen en de financieringsomgeving. Dat gezegd hebbende, wisten we dat als we succesvol zouden zijn in psoriasis, de implicaties een grote multinational zouden vereisen om de waarde te creëren van wereldwijde registraties in meerdere indicaties. Gezien de waarde van de gevestigde infrastructuur in de farma, was het duidelijk dat een M&A-overname van onze TYK2-dochteronderneming waarschijnlijk was.

We hebben daarom wat tijd gehad om na te denken over wat deze volgende act voor Nimbus inhoudt. Hoewel we ons nu pas in de beginfase van de grote reis bevinden die de komende jaren zal komen, zijn veel van de vormende stukken nu op hun plaats - net zoals ons TYK2-programma was ten tijde van Nimbus' laatste keerpunt. Onze HPK1-remmer in de klinische fase is nu bezig met uitbreidingsonderzoeken in solide tumoren, terwijl een geconstrueerde pijplijn van kansen, waaronder wat we zouden beschouwen als een ontwrichtend medicijn op het gebied van auto-immuunziekten, volgend jaar naar de kliniek gaat. Hoewel onze expertise op het gebied van immunologie en oncologie groot is, hebben we ook diepgaande kennis van metabole stoornissen en hebben we een fantastische samenwerking met Eli Lilly op het gebied van AMPK-activatoren, samen met eerdere programma's die nog in ontwikkeling zijn.

En opwindend genoeg zijn we beter gepositioneerd dan ooit tevoren in onze geschiedenis om te navigeren naar wat daarna komt. Onze investeringen in hoofdstuk 2 hebben een organisatie opgebouwd met een nog bredere vaardigheden, van ontdekking tot klinische uitvoering, en een diepere expertise op het gebied van ziekten dan ooit tevoren. De sleutel tot het derde hoofdstuk van Nimbus zal worden gevormd door Chief Medical Officer Nathalie Franchimont, die eind vorig jaar vanuit Biogen bij ons kwam om onze ontwikkelingsorganisatie te leiden, voortbouwend op onze fundamenten van kwaliteit, operaties en uitvoering. Nathalie, Peter Tummino en Bhaskar Srivastava bouwen onze vroege klinische en translationele biologie-expertise verder uit, terwijl we tegelijkertijd investeren in onze computationele capaciteiten, waarbij we lastige doelen zoals transmembraan GPCR's in onze ontdekkingspijplijn aanpakken. Terwijl de wind van verandering in onze branche krachtig blijft waaien, blijven de flexibiliteit en optionaliteit van de Nimbus-structuur een belangrijk concurrentievoordeel dat heeft bijgedragen aan de lange levensduur van deze onderneming.

Overgangen zijn echter geen gemakkelijke tijden, en zoals het geval was bij onze overgang naar hoofdstuk 2, moesten we door de omzet navigeren en een manier vinden om de Nimbi opnieuw op één lijn te brengen en te reorganiseren terwijl we onze diversiteit en speciale saus behouden, een taak die heeft met zorg en gratie geleid door onze Chief People Officer, Erin Cowhig. Reorganisaties zijn nooit een prettige taak, en het heeft geleid tot een aantal moeilijke keuzes, waarbij we afscheid moesten nemen van een aantal uitstekende Nimbi, simpelweg omdat hun rol niet essentieel zou zijn voor dit volgende hoofdstuk. We danken hen voor hun service en zetten ons in voor een veilige landing, terwijl ze zich voegen bij de ongelooflijk succesvolle alumni van Nimbus. We zijn trots op de kleine maar groeiende Nimbus-diaspora, een bewijs van hoe speciaal een plek Nimbus is geworden. Elders in de branche zien we biotechbedrijven die onze bedrijfsstructuur, onze rekenmachine of onze benadering van het sluiten van deals nabootsen (of alle drie!). Geweldig. We moeten iets goed doen. Als Nimbus in staat is om de benadering van de industrie vorm te geven, een betere kans te geven aan het maken van therapieën die patiënten helpen, dan hebben we onze impact vele malen vermenigvuldigd buiten onze vier muren.

Nimbus zet zich in voor het idee dat "klein is mooi" in de R&D van geneesmiddelen: baanbrekende kleine moleculen ontworpen door een klein team van experts. We hebben zuurverdiende capaciteiten opgebouwd op het gebied van zowel ontdekking als ontwikkeling, en zullen voortbouwen op die in hoofdstuk 3. Onze missie blijft hetzelfde: we ontwerpen baanbrekende medicijnen. Ons doel in dollars en centen is om opnieuw naar de maan te schieten, om opnieuw een biotech van meerdere miljarden dollars te worden. Maar onze ambitie is veel groter dan dat. Nimbus heeft de kans om een ​​legacy R&D-instelling op te bouwen. Een paradigma van uitmuntendheid in de ontdekking en ontwikkeling van kleine moleculen. Hoofdstuk 3 zal enige tijd nodig hebben om zich te ontwikkelen aangezien de pagina's net worden geschreven, maar we zijn gezegend met een ideale combinatie van functionele vaardigheden, gevestigde kwaliteitsprocessen en genoeg hongerige, "onredelijke" individuen die ons ertoe aanzetten om meer te worden dan we ooit dachten we zouden kunnen zijn.

Danksagung

Teamwerk. Het is allemaal teamwerk. Er is geen enkele held of functie die essentieel is geweest, maar zonder iedereen hadden we niet zo ver kunnen komen: onze alumni; onze medewerkers in veel bedrijven, beroepsgroepen en bij academische instellingen; de patiënten in onze klinische onderzoeken, hun artsen en families; onze investeerders die in de loop der jaren meer dan $ 400 miljoen in Nimbus hebben gestoken; onze raad van bestuur en senior adviseurs; onze branchegenoten; en natuurlijk de actieve Nimbi en hun families. Ik wil ook Bruce Booth, Abbas Kazimi en Lisa Raffensperger bedanken die allemaal hebben bijgedragen aan deze blog.

• Door SEO aangedreven content en PR-distributie. Word vandaag nog versterkt.
• PlatoAiStream. Web3 gegevensintelligentie. Kennis versterkt. Toegang hier.
• De toekomst slaan met Adryenn Ashley. Toegang hier.
• Koop en verkoop aandelen in PRE-IPO-bedrijven met PREIPO®. Toegang hier.
• Bron: https://lifescivc.com/2023/04/the-book-of-nimbus/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=the-book-of-nimbus