Veel van de huidige farmaceutische ontwikkeling is het product van moeizame cycli van aanpassingen en optimalisatie. In elk medicijn werkt een zorgvuldig samengestelde formule van natuurlijke en synthetische enzymen en ingrediënten samen om een ​​gewenste reactie te katalyseren. Maar in de vroege ontwikkeling wordt een groot deel van het proces besteed aan het bepalen welke hoeveelheden van elk enzym moeten worden gebruikt om ervoor te zorgen dat een reactie met een bepaalde snelheid plaatsvindt.

Nieuw gezamenlijk onderzoek van de Northwestern University zou de noodzaak voor wetenschappers om de bioproductiereactieomstandigheden handmatig aan te passen, überhaupt kunnen versnellen of zelfs elimineren. Gebruikmakend van ideeën die zijn bedacht door afgestudeerde studenten in drie laboratoria, ontwikkelden Noordwestelijke onderzoekers technologie waarmee microben medicijnen kunnen produceren met feedbackcontrolesystemen, waarbij ze de eiwitconcentratie naar behoefte kunnen verlagen of verhogen.

De implicaties voor dit onderzoek zijn enorm. Met de wetenschap dat microbiële feedbackcontrolesystemen meer in het algemeen zouden kunnen worden gebruikt om andere geneesmiddelen en producten te produceren, betekent het vermogen van microben om zelfregulerend te zijn, dat andere belangrijke therapeutische klassen nieuw toegankelijk kunnen zijn voor ontwikkelaars.
Momenteel, omdat productieroutes op bepaalde niveaus giftig kunnen zijn voor cellen, hebben wetenschappers te maken gehad met hindernissen om dergelijke microben te ontwikkelen die deze paden gebruiken. Maar met behulp van tools uit het laboratorium van Julius B. Lucks, een universitair hoofddocent aan de McCormick School of Engineering, kan deze barrière binnenkort nihil zijn.

"We hebben ons concept voor het eerst gedemonstreerd door de voorloper van het antikankermedicijn taxol te maken", zei Lucks, een corresponderende auteur op de krant. "Dit was een geweldig modeldoel om te proberen, omdat er uitdagingen en gecompliceerde chemie zijn, maar we hopen dat de technologie die we hebben ontwikkeld in zekere zin algemeen is, en er is een hele reeks producten waar je liever microbiële productie voor hebt."

Het onderzoek werd eerder deze maand gepubliceerd in het tijdschrift ACS Synthetic Biology.

Synthetische biologie is de afgelopen decennia een groeiend veld geweest en is de publieke sfeer binnengedrongen met de popularisering van CRSPR-genoombewerking en de ontwikkeling van COVID-19-vaccinaties met behulp van gemanipuleerde RNA-moleculen. Nu in zijn vijfde jaar, huisvest het Center for Synthetic Biology in Northwestern professoren en studenten van majors en scholen. Lucks zei dat het centrum werkt in tegenstelling tot andere waar hij deel van uitmaakt, omdat "het niet van bovenaf is"; studenten worden in staat gesteld om geweldige dingen te doen.

Het recent gepubliceerde onderzoek werd zelfs geformuleerd tijdens een conferentie in 2016 waar toevallig twee afgestudeerde studenten van verschillende labs die bij het Centrum waren aangesloten, aanwezig waren. Cameron Glasscock, nu een postdoctoraal onderzoeker aan de Universiteit van Washington, werkte toen aan zijn Ph.D. in het Lucks-lab. Hij herinnert zich dat hij een idee had dat hij schakelaars zou kunnen gebruiken om de microbiële productie van belangrijke medicijnverbindingen te verbeteren. Toen hij Bradley Biggs, een afgestudeerde student van het laboratorium van universitair hoofddocent Keith Tyo, ontmoette tijdens een seminar op de conferentie, brachten ze de rest van de dag samen achter in de kamer door. Aan het eind van de dag hadden de twee een idee.

"Cameron en ik wisten dat het niet duur was om te proberen, zelfs als het ons niet lukte", zei Biggs, een auteur op papier. "Uiteindelijk was het proces eenvoudig, aangezien onze labs niet echt belemmeringen voor samenwerking hebben."

De studenten werkten achter de schermen met niet-gegradueerde onderzoekers om voorlopige gegevens te verzamelen die uiteindelijk zouden helpen bij het vormgeven van hun subsidievoorstel, en presenteerden de gegevens vervolgens aan Lucks. Opgewonden nam Lucks onmiddellijk contact op met Tyo en Danielle Tullman-Ercek, een universitair hoofddocent chemische en biologische engineering in McCormick, om samen te werken aan een nieuw project.

"Dit was een van mijn meer vormende ervaringen op de middelbare school omdat we de eerste versie van vrijwel alles aan het schrijven waren," zei Glasscock.

Een bedieningsschakelaar creëren voor drugsprecursoren
Interesse in het verfijnen van genexpressie om de systeemprestaties te verbeteren, is een al lang bestaand doel voor synthetische biologen. Het perfectioneren van een mechanisme om dit te doen heeft toepassingen variërend van chemische synthese tot geavanceerde diagnostiek en therapeutica, maar wetenschappers zijn beperkt door de belasting en stress die deze systemen op gastheercellen leggen.

Het artikel stelt een nieuw regulerend motief voor, een schakelbare feedbackpromotor (SFP) genaamd, die feedbackrespons gebruikt om de timing en de algehele omvang van reacties te regelen. SFP's zijn een veelbelovende manier om dynamische controle van paden te bereiken, omdat ze reageren op stress en de schade aan de gastheercel verminderen.

Na het succes van het laboratorium met het maken van de voorloper van taxol, een chemotherapie-medicijn dat 80 jaar nodig heeft om te oogsten van volwassen taxusbomen, gaat de studie verder met het repliceren van de resultaten door amorfadieen te maken, een natuurlijk product dat betrokken is bij de synthese van het antimalariageneesmiddel artemisinine. De onderzoekers ontdekten door microbiële productie in routes te introduceren, ze effectief in staat waren om de productie van gewenste chemicaliën te remmen of te verbeteren.

"Er is een enorme interesse om dit vermogen van microben te gebruiken om producten duurzaam en duurzaam te maken", zei Lucks. “Mensen kunnen bier brouwen in grote volumes. Wat als je kleding zou kunnen brouwen? Of brandstof? En sneakers? En dat zou je duurzaam en zonder petrochemie kunnen doen. "

Hier kwam de steun van het lab van Tyo, ook een corresponderende auteur van de studie, binnen. Door zijn interesse in duurzaamheid kon het team langetermijndoelen over de productcyclus toepassen op het onderzoek. Hij hoopt dat hij met de ontwikkelde technologie deze in veel geavanceerdere contexten kan gebruiken om afval van grondstoffen om te zetten in chemicaliën.

Voorlopig hopen de onderzoekers andere bedrijven en teams te helpen de technologie zelf te gebruiken om nieuwe problemen op te lossen en hun eigen vragen vooruit te helpen.

"Als het Lucks-lab die hamer was - met gereedschappen en de wens om dit probleem op te lossen - dan waren mijn lab en de laboratoria van Tullman-Ercek de spijker - met onze interesse in duurzame productie van chemicaliën met behulp van cellen," zei Tyo. "Nu duiken er meer spijkers op die we nog niet helemaal zeker weten op te lossen."

###