Met slechts één injectie hebben wetenschappers het cholesterolgehalte bij muizen verlaagd. De behandeling duurde minstens de helft van hun leven.

De opname klinkt misschien als genbewerking, maar dat is het niet. In plaats daarvan vertrouwt het op een opkomende methode om genetische activiteit te controleren–zonder de DNA-letters direct te veranderen. De technologie, die ‘epigenetische bewerking’ wordt genoemd, richt zich op de moleculaire machinerie die genen aan of uit zet.

In plaats van genetische letters te herschrijven, wat onbedoelde DNA-uitwisselingen kan veroorzaken, zou epigenetische bewerking potentieel veiliger kunnen zijn omdat de originele DNA-sequenties van de cel intact blijven. Wetenschappers hebben de methode al lang gezien als een alternatief voor op CRISPR gebaseerde bewerking om genetische activiteit te controleren. Maar tot nu toe is de werking alleen bewezen in cellen die in petrischalen zijn gekweekt.

De nieuwe studie, deze week gepubliceerd in NATUUR, is een eerste proof of concept dat de strategie ook in het lichaam werkt. Met slechts één enkele dosis van de epigenetische editor in de bloedbaan daalde het cholesterolgehalte van de muizen snel en bleef bijna een jaar lang laag zonder noemenswaardige bijwerkingen.

Een hoog cholesterolgehalte is een belangrijke risicofactor voor hartaanvallen, beroertes en vaatziekten. Miljoenen mensen zijn afhankelijk van dagelijkse medicatie om de niveaus ervan onder controle te houden, vaak jarenlang of zelfs tientallen jaren. Een eenvoudige, langdurige opname kan een potentiële levensveranderaar zijn.

“Het voordeel hiervan is dat het een eenmalige behandeling is, in plaats van dat je elke dag pillen moet slikken”, studeerde auteur Dr. Angelo Lombardo van het San Raffaele Wetenschappelijk Instituut. vertelde NATUUR.

Naast cholesterol laten de resultaten het potentieel zien van epigenetische bewerking als een krachtig opkomend instrument om een ​​breed scala aan ziekten, waaronder kanker, aan te pakken.

Aan dokter Henriette O'Geen aan de Universiteit van Californië, Davis, is het “het begin van een tijdperk waarin we afstappen van het knippen van DNA”, maar nog steeds de genen die ziekten veroorzaken tot zwijgen brengen, waardoor de weg wordt vrijgemaakt voor een nieuwe familie van geneeswijzen.

Nivellering omhoog

Genbewerking zorgt voor een revolutie in de biomedische wetenschap, waarbij CRISPR-Cas9 voorop loopt. De afgelopen maanden is de United Kingdom en de VS. hebben beiden groen licht gegeven voor een op CRISPR gebaseerde genbewerkingstherapie voor sikkelcelziekte bèta-thalassemie.

Deze therapieën werken door een disfunctioneel gen te vervangen door een gezonde versie. Hoewel dit effectief is, vereist dit het doorknippen van DNA-strengen, wat zou kunnen leiden tot onverwachte knipsels elders in het genoom. Sommigen hebben CRISPR-Cas9 zelfs een vorm van ‘genomisch vandalisme’ genoemd.

Door het epigenoom te bewerken worden deze problemen omzeild.

Epigenetica betekent letterlijk ‘boven’ het genoom en is het proces waarmee cellen de genexpressie controleren. Het is de manier waarop cellen verschillende identiteiten vormen – en bijvoorbeeld hersen-, lever- of hartcellen worden – tijdens de vroege ontwikkeling, ook al herbergen alle cellen dezelfde genetische blauwdruk. Epigenetica verbindt ook omgevingsfactoren – zoals voeding – met genexpressie door de genactiviteit flexibel te controleren.

Dit alles is afhankelijk van talloze chemische ‘tags’ die onze genen markeren. Elke tag heeft een specifieke functie. Methylering schakelt bijvoorbeeld een gen uit. Net als plakbriefjes kunnen de tags eenvoudig worden toegevoegd of verwijderd met behulp van de daarvoor bestemde eiwitten – zonder de DNA-sequenties te muteren – waardoor het een intrigerende manier wordt om genexpressie te manipuleren.

Helaas zou de flexibiliteit van het epigenoom ook de ondergang kunnen zijn voor het ontwerpen van een langetermijnbehandeling.

Wanneer cellen zich delen, behouden ze al hun DNA, inclusief eventuele bewerkte wijzigingen. Epigenetische tags worden echter vaak weggevaagd, waardoor nieuwe cellen met een schone lei kunnen beginnen. Het is niet zo problematisch in cellen die normaal gesproken niet delen als ze volwassen zijn, bijvoorbeeld neuronen. Maar voor cellen die zich voortdurend vernieuwen, zoals levercellen, kunnen eventuele epigenetische bewerkingen snel afnemen.

Onderzoekers hebben lang gedebatteerd over de vraag of epigenetische bewerking duurzaam genoeg is om als medicijn te werken. De nieuwe studie nam de bezorgdheid onder de loep door zich te richten op een gen dat sterk tot expressie komt in de lever.

Samenspel

Maak kennis met PCSK9, een eiwit dat lipoproteïne met lage dichtheid (LDL), oftewel ‘slechte cholesterol’, onder controle houdt. Het gen staat al lange tijd in het vizier voor het verlagen van cholesterol in zowel farmaceutische onderzoeken als genbewerkingsstudies, waardoor het een perfect doelwit is voor epigenetische controle.

“Het is een bekend gen dat moet worden uitgeschakeld om het cholesterolgehalte in het bloed te verlagen,” zei Lombardo.

Het einddoel is om het gen kunstmatig te methyleren en zo het zwijgen op te leggen. Het team richtte zich eerst op een familie van designermoleculen die zinkvingereiwitten worden genoemd. Vóór de komst van op CRISPR gebaseerde tools waren deze favoriet bij het manipuleren van genetische activiteit.

Zinkvingereiwitten kunnen worden ontworpen om specifiek in te spelen op genetische sequenties zoals die van een bloedhond. Na vele mogelijkheden te hebben onderzocht, vond het team een ​​efficiënte kandidaat die zich specifiek richt op PCSK9 in levercellen. Vervolgens koppelden ze deze ‘drager’ aan drie eiwitfragmenten die samenwerken om DNA te methyleren.

De fragmenten zijn geïnspireerd door een groep natuurlijke epigenetische editors die tot leven komen tijdens de vroege embryo-ontwikkeling. Ons genoom is een overblijfsel van infecties uit het verleden en bevat overal virale sequenties die van generatie op generatie worden doorgegeven. Methylering legt deze virale genetische ‘rommel’ het zwijgen op, met effecten die vaak een heel leven aanhouden. Met andere woorden: de natuur heeft al een langdurige epigenetische editor bedacht en het team heeft gebruik gemaakt van de geniale oplossing ervan.

Om de redacteur te leveren, hebben de onderzoekers de eiwitsequenties gecodeerd in een enkele designer-mRNA-sequentie – die de cellen kunnen gebruiken om nieuwe kopieën van de eiwitten te produceren, zoals in mRNA-vaccins – en deze ingekapseld in een op maat gemaakt nanodeeltje. Eenmaal in muizen geïnjecteerd, kwamen de nanodeeltjes in de lever terecht en lieten hun lading vrij. Levercellen pasten zich snel aan het nieuwe commando aan en maakten de eiwitten die de PCSK9-expressie stopzetten.

In slechts twee maanden daalde het PCSK9-eiwitniveau van de muizen met 75 procent. Het cholesterolgehalte van de dieren daalde ook snel en bleef laag tot het einde van het onderzoek, bijna een jaar later. De werkelijke duur kan veel langer zijn.

In tegenstelling tot genbewerking is de strategie een hit-and-run, legt Lombardo uit. De epigenetische editors bleven niet in de cel rondhangen, maar hun therapeutische effecten bleven hangen.

Als stresstest voerde het team een ​​chirurgische ingreep uit, waardoor de levercellen zich gingen delen. Hierdoor kan de bewerking mogelijk teniet worden gedaan. Maar ze ontdekten dat het meerdere generaties duurde, wat erop wijst dat de bewerkte cellen een soort ‘herinnering’ vormden die erfelijk is.

Of deze langdurige resultaten zich ook naar de mens zouden vertalen, is onbekend. We hebben een veel langere levensduur vergeleken met muizen en hebben mogelijk meerdere opnames nodig. Specifieke aspecten van de epigenetische editor moeten ook worden herwerkt om ze beter af te stemmen op menselijke genen.

Ondertussen andere pogingen bij het verlagen van hoge cholesterolwaarden met behulp van base editing – een vorm van genbewerking – zijn al veelbelovend gebleken in een kleine klinische proef.

Maar de studie draagt ​​bij aan het groeiende veld van epigenetische redacteuren. Ongeveer een dozijn startups richten zich op de strategie om therapieën te ontwikkelen voor een breed scala aan ziekten, met een al in klinische onderzoeken om hardnekkige kankers te bestrijden.

Voor zover zij weten, geloven de wetenschappers dat dit de eerste keer is dat iemand heeft aangetoond dat een eenmalige aanpak kan leiden tot langdurige epigenetische effecten bij levende dieren, zei Lombardo. “Het opent de mogelijkheid om het platform breder te gebruiken.”

Krediet van het beeld: Google DeepMind / Unsplash

• Door SEO aangedreven content en PR-distributie. Word vandaag nog versterkt.
• PlatoData.Network Verticale generatieve AI. Versterk jezelf. Toegang hier.
• PlatoAiStream. Web3-intelligentie. Kennis versterkt. Toegang hier.
• PlatoESG. carbon, CleanTech, Energie, Milieu, Zonne, Afvalbeheer. Toegang hier.
• Plato Gezondheid. Intelligentie op het gebied van biotech en klinische proeven. Toegang hier.
• Bron: https://singularityhub.com/2024/02/29/gene-silencing-slashes-cholesterol-in-mice-no-gene-edits-required/