Eiwitten vervullen een breed scala aan functies in de cel van elk levend organisme met een cruciale rol in bijna elk biologisch proces. Ze regelen niet alleen ons metabolisme, beheren cellulaire signalering en zijn verantwoordelijk voor de energieproductie, als antilichamen zijn ze ook de frontliniewerkers van ons immuunsysteem die vechten tegen menselijke pathogenen zoals het coronavirus. Met het oog op deze belangrijke taken is het niet verwonderlijk dat de activiteit van eiwitten streng wordt gecontroleerd. Er zijn talloze chemische schakelaars die de structuur en dus de functie van eiwitten regelen als reactie op veranderende omgevingsomstandigheden en stress. Men dacht dat de biochemische structuren en werkingsmodi van deze schakelaars goed begrepen werden. Dus een team van onderzoekers aan de Universiteit van Göttingen was verrast om een ​​volledig nieuwe, maar tot nu toe over het hoofd geziene, aan / uit-schakelaar te ontdekken die een alomtegenwoordig regulerend element lijkt te zijn in eiwitten in alle domeinen van het leven. De resultaten zijn gepubliceerd in NATUUR.

De onderzoekers onderzochten een eiwit van de menselijke ziekteverwekker Neisseria gonorrhoeae dat gonorroe veroorzaakt, een bacteriële infectie met meer dan 100 miljoen gevallen wereldwijd. Deze ziekte wordt doorgaans behandeld met antibiotica, maar een toenemende antibioticaresistentie vormt een ernstige bedreiging. Om nieuwe behandelingen te identificeren, bestudeerden ze de structuur en het mechanisme van een eiwit dat een sleutelrol speelt in het koolstofmetabolisme van de ziekteverwekker. Verrassend genoeg kan het eiwit worden in- en uitgeschakeld door oxidatie en reductie (bekend als een “redox-schakelaar). De wetenschappers vermoedden dat dit werd veroorzaakt door een veel voorkomende en gevestigde 'disulfideschakelaar' tussen twee cysteïne-aminozuren. Toen ze de röntgenstructuren van het eiwit in de "aan" en "uit" -toestand ontcijferden bij de DESY-deeltjesversneller in Hamburg, Duitsland, werden ze getroffen door een nog grotere verrassing. De chemische aard van de schakelaar was volkomen onbekend: hij wordt gevormd tussen een lysine- en een cysteïne-aminozuur met een overbruggend zuurstofatoom.

"Ik kon mijn ogen niet geloven", zegt professor Kai Tittmann, die de studie leidde, toen hij zich herinnert dat hij de structuur van de roman voor het eerst zag wisselen. "We dachten aanvankelijk dat dit kunstmatig moet zijn ontstaan ​​als bijproduct van het experimentele proces, aangezien deze chemische entiteit onbekend was." Talrijke herhalingen van de experimenten gaven echter altijd hetzelfde resultaat en een analyse van de eiwitstructuurdatabase onthulde verder dat er veel andere eiwitten zijn die zeer waarschijnlijk deze schakelaar bezitten, die blijkbaar aan eerdere detectie ontsnapte omdat de resolutie van de eiwitstructuuranalyse onvoldoende was. om het zeker te detecteren. De onderzoekers geven toe dat het geluk aan hun kant was, want de kristallen die ze maten, lieten de eiwitstructuur met een extreem hoge resolutie bepalen, wat betekende dat de nieuwe schakelaar niet kon worden gemist. "De uitgebreide screening op hoogwaardige eiwitkristallen heeft echt zijn vruchten afgeworpen, ik zou niet gelukkiger kunnen zijn", zegt Marie Wensien, eerste auteur van het artikel.

De onderzoekers denken dat de ontdekking van de nieuwe eiwitschakelaar op tal van manieren invloed zal hebben op de levenswetenschappen, bijvoorbeeld op het gebied van eiwitontwerp. Het zal ook nieuwe wegen openen in medische toepassingen en medicijnontwerp. Van veel menselijke eiwitten met een gevestigde rol bij ernstige ziekten is bekend dat ze redox-gecontroleerd zijn en de nieuw ontdekte schakelaar zal waarschijnlijk ook een centrale rol spelen bij het reguleren van hun biologische functie.

###

Onderzoekers van het Göttingen Centrum voor Moleculaire Biowetenschappen (GZMB), de Faculteit Chemie van de Universiteit van Göttingen, het Max Planck Instituut voor Biofysische Chemie en de Hannover Medical School droegen bij aan het onderzoek.

Originele publicatie: Marie Wensien et al. Een lysine-cysteïne redox-schakelaar met een NOS-brug reguleert de enzymfunctie. NATUUR 2021. DoI: 10.1038/s41586-021-03513-3

Contact:

Professor Kai Tittmann

Universiteit van Göttingen

Afdeling Moleculaire Enzymologie

Julia-Lermontowa-Weg 3, 37077 Göttingen

Tel: + 49 (0) 551-39177811

E-mail: [e-mail beveiligd]

http://www.uni-goettingen.de /in /sh /198266.html