De moleculaire machinerie van ons lichaam gaat kapot naarmate we ouder worden.

DNA accumuleert mutaties. De beschermende uiteinden van chromosomen eroderen weg. Mitochondriën, de energiefabriek van de cel, haperen en gaan kapot. Het immuunsysteem raakt in de war. De reservepool van stamcellen slinkt, terwijl sommige volwassen cellen in een zombieachtige staat terechtkomen en giftige chemicaliën in hun omgeving spuwen.

Het beeld klinkt verschrikkelijk, maar het is niet allemaal slecht nieuws. Ouder worden is een ingewikkelde puzzel. Door individuele stukjes te vinden, kunnen wetenschappers een volledig beeld krijgen van hoe en waarom we ouder worden - en nieuwe manieren ontwikkelen om leeftijdsgerelateerde symptomen te voorkomen.

Er is al enig succes geboekt. Senolytica - medicijnen die zombiecellen doden -zijn al in klinische proeven. Gedeeltelijke herprogrammering, dat de identiteit van een cel uitwist en terugbrengt naar een stamcelachtige staat, wint aan kracht als een veelbelovende alternatieve behandeling en het is een van de populairste langetermijninvesteringen in Silicon Valley.

Een nieuwe studie in NATUUR op zoek gegaan naar een ander stukje van de verouderingspuzzel. Bij vijf soorten op de evolutionaire schaal - wormen, vliegen, muizen, ratten en mensen - heeft het team zich verdiept in een cruciaal moleculair proces dat elke afzonderlijke cel in het lichaam aandrijft en met de jaren afbreekt.

Het proces, transcriptie genaamd, is de eerste stap om ons genetisch materiaal om te zetten in eiwitten. Hier worden DNA-letters herwerkt tot een "boodschapper" genaamd RNA, die vervolgens de informatie naar andere delen van de cel stuurt om eiwitten te maken.

Wetenschappers hebben lang vermoed dat transcriptie mis kan gaan met veroudering, maar de nieuwe studie biedt het bewijs dat dit niet het geval is - met een wending. Bij alle vijf de geteste soorten versnelde het proces verrassend snel naarmate het organisme ouder werd. Maar net zoals sneller proberen te typen als je geblinddoekt bent, schoten ook de foutpercentages omhoog.

Er is een oplossing. Met behulp van twee interventies waarvan bekend is dat ze de levensduur verlengen, kon het team de transcriptie in meerdere diersoorten, waaronder muizen, vertragen. Genetische mutaties die de slordige transcriptie omkeerden, verlengden ook de levensduur van wormen en fruitvliegen en versterkten het vermogen van menselijke cellen om zich te delen en te groeien.

Het nieuwe kenmerk van veroudering is nauwelijks klaar voor menselijke testen. Maar "het opent een heel fundamenteel nieuw gebied om te begrijpen hoe en waarom we ouder worden", zei Dr. Lindsay Wu van UNSW Sydney, die niet betrokken was bij het onderzoek.

De genetische editor

Onze genetische blauwdruk omzetten in eiwitten is een proces in twee stappen.

Eerst worden de vier letters van DNA - A, T, C en G - getranscribeerd in RNA. Ook samengesteld uit vier letters, zijn RNA-strengen in feite moleculaire tonen die langs de besloten ruimte van DNA kunnen glippen om berichten af ​​te leveren aan de eiwitfabriek van de cel. Daar wordt RNA vertaald in de taal van eiwitten.

De eerste stap - DNA omzetten in RNA - is moeilijker dan het klinkt. Om ruimte te besparen, wordt DNA strak om een ​​groep eiwitten gewikkeld die histonen worden genoemd, zoals spek om acht aspergestengels. Dit "verbergt" effectief de genetische informatie, waardoor het voor de cel onmogelijk wordt om te lezen.

Er is een heel dorp van eiwithelpers voor nodig om DNA af te wikkelen en voor te bereiden op transcriptie. Maar de ster is Pol II (RNA-polymerase II), een gigantisch multicomplex dat langs een DNA-streng beweegt en het helpt transformeren in een vroege versie van RNA, toepasselijk pre-RNA genoemd.

Net als een langdradige zin worden pre-RNA-strengen vervolgens gekopieerd tot kernachtige sequenties voor het bouwen van eiwitten, een proces dat splicing wordt genoemd. Pol II houdt toezicht op het hele proces en zorgt ervoor dat honderdduizenden RNA's perfect worden gemaakt.

Maar naarmate we ouder worden, verslechtert het proces. Niemand heeft ontdekt waarom.

De nieuwe studie vroeg: waarom zou je je niet verdiepen in de ster van de transcriptieshow?

Spanningssoorten

Het ontcijferen van verouderingskenmerken komt met een struikelblok: een potentiële aanwijzing is mogelijk slechts relevant voor één soort.

De nieuwe studie pakte het probleem frontaal aan door vijf soorten te onderzoeken. Met behulp van een techniek die RNA-sequencing wordt genoemd, legden ze de snelheid van Pol II vast terwijl deze op verschillende leeftijden door het DNA van worm-, fruitvlieg-, muis-, rat- en menselijke cellen rolde. Menselijke monsters varieerden van 21 tot 70 jaar oud, samen met twee "onsterfelijke" gekweekte cellijnen.

Voor een nog uitgebreider beeld testte het team monsters van meerdere organen, waaronder de hersenen, lever, nieren en bloed.

De resultaten kwamen als een verrassing terug. Hoewel elke soort zijn eigen Pol II "snelheidssignatuur" had, was de trend hetzelfde: Poll II versnelde over soorten heen met de leeftijd in elk onderzocht weefsel. Het exacte gen of weefsel deed er niet toe. De leeftijdsgerelateerde verandering omvatte ongeveer 200 verschillende genen in meerdere soorten. In plaats van een lokale verandering leek de Pol II-versnelling een universele verouderingsmarkering te zijn.

Met snelheid kwamen echter fouten. Splicing - dat pre-RNA's bewerkt - vereist dat Pol II-snelheid zich in een Goldilocks-zone bevindt. Het verhogen van de snelheid vergroot het risico op slechte vertalingen, wat in eerdere studies "in verband is gebracht met een hoge leeftijd en een kortere levensduur", legden de auteurs uit.

"Hogere snelheden van Pol II kunnen leiden tot meer transcriptiefouten omdat de proefleescapaciteit van Pol II wordt uitgedaagd", zeiden ze.

De klok terugdraaien

Als Pol II in overdrive bijdraagt ​​aan veroudering, kunnen we het dan vertragen - en op zijn beurt veroudering tegengaan?

In één test maakte het team gebruik van twee bekende behandelingen voor het vertragen van veroudering: het remmen van insulinesignalering en calorierestrictie. Bij wormen, vliegen en muizen vertraagde het genetisch verstoren van de insulinedetectieroute het tempo van Pol II. Muizen op dieet zetten in de vroege volwassenheid en op middelbare leeftijd - maar niet op hoge leeftijd - tikte ook op de rem op Pol II.

Een andere test ging in op de ultieme vraag: zorgt Pol II-acceleratie voor veroudering? Hier volgde het team een ​​horde genetisch gemanipuleerde wormen en fruitvliegen die mutaties herbergden die hun Pol II-snelheid verminderen. In vergelijking met niet-mutanten verlengden beide gemanipuleerde stammen hun levensduur met 10 tot 20 procent.

Toen het team echter CRISPR-Cas9 gebruikte om de Pol II-mutaties in wormen om te keren, werd hun levensduur verkort en kwamen ze overeen met die van de wildtype soortgenoten. Het lijkt erop dat Pol II een oorzaak is van veroudering, legden de auteurs uit.

Waarom?

Door dieper in de transcriptiemachines te graven, vond het team één antwoord. Onthoud: DNA is verpakt in spek-aspergebundels, wetenschappelijk bekend als nucleosomen. Door menselijke navelstrengcellen en longcellen te vergelijken, ontdekte het team dat naarmate cellen ouder worden, de bundels langzaam ontspannen en uit elkaar vallen. Dit maakt het voor Pol II veel gemakkelijker om over een DNA-streng te glijden, wat op zijn beurt een versnelling van de transcriptiesnelheid veroorzaakt.

Om hun theorie verder te testen, plaatste het team genetisch twee soorten histon-eiwitten - het aspergegedeelte van de nucleosoombundel - om meer nucleosomen te vormen in menselijke cellen in petrischalen. Dit zorgde op zijn beurt voor extra verkeersdrempels voor Pol II en vertraagde het.

Het werkte. Cellen met extra histon-eiwitten hadden minder kans om verouderde zombiecellen te worden. Bij fruitvliegen, een populair model voor onderzoek naar een lange levensduur, gaf de genetische aanpassing hen een opmerkelijke levensverwachting.

Hoewel het nog erg vroeg is, zijn de resultaten geweldig nieuws voor het mogelijk nastreven van een nieuwe klasse antiverouderingsmedicijnen. Pol II is uitgebreid onderzocht in kankertherapie, met meerdere medicijnen die al zijn getest en goedgekeurd, wat de kans biedt om de medicijnen opnieuw te gebruiken voor onderzoek naar een lange levensduur.

"Samen onthullen de hier gepresenteerde gegevens een moleculair mechanisme dat bijdraagt ​​aan veroudering en dienen ze als een middel om de getrouwheid van de cellulaire machinerie tijdens veroudering en ziekte te beoordelen", aldus het team.

Krediet van het beeld: David Bushnell, Ken Westover en Roger Kornberg, Stanford University/NIH Image Gallery

• Door SEO aangedreven content en PR-distributie. Word vandaag nog versterkt.
• Platoblockchain. Web3 Metaverse Intelligentie. Kennis versterkt. Toegang hier.
• De toekomst slaan met Adryenn Ashley. Toegang hier.
• Bron: https://singularityhub.com/2023/04/18/this-longevity-study-across-5-species-found-a-new-pathway-to-reverse-aging/