Aan het begin van de 20e eeuw merkte Dr. Alois Alzheimer bijzondere veranderingen op in pas verwijderde hersenen. De hersenen waren eigendom van een 50-jarige vrouw die geleidelijk haar geheugen verloor en worstelde met slaap, toenemende agressie en uiteindelijk paranoia.

Onder de microscoop waren haar hersenen bezaaid met kluwen eiwitklonten. Vreemd genoeg hadden zich ook glimmende vetbellen opgehoopt in de hersencellen, maar dat waren geen neuronen – de hersencellen die vonken van elektriciteit en ten grondslag liggen aan onze gedachten en herinneringen. In plaats daarvan bouwden de vetzakjes zich op ter ondersteuning van hersencellen die glia worden genoemd.

Wetenschappers hebben lang gedacht dat toxische eiwitclusters de ziekte van Alzheimer veroorzaken of verergeren. Tientallen jaren van werk gericht op het afbreken van deze klonten zijn grotendeels mislukt, waardoor het streven de bijnaam ‘kerkhof van dromen’ heeft gekregen. Er is onlangs een overwinning behaald. Begin 2023heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration een medicijn tegen de ziekte van Alzheimer goedgekeurd dat de cognitieve achteruitgang enigszins vertraagde door eiwitklonters te remmen, hoewel veel controverse over de veiligheid ervan.

Een groeiend aantal experts onderzoekt andere manieren om de geestetende stoornis te bestrijden. Dr. Tony Wyss-Coray van Stanford denkt dat een antwoord uit de oorspronkelijke bron kan komen; Alois Alzheimer's eerste beschrijvingen van vetbubbels in gliacellen, maar met een moderne genetische twist.

In een nieuwe studierichtte het team zich op vetbubbels als potentiële aanjager van de ziekte van Alzheimer. Met behulp van gedoneerd hersenweefsel van mensen met de aandoening hebben ze één celtype geïdentificeerd dat bijzonder kwetsbaar is voor de vetophopingen: microglia, de belangrijkste immuuncellen van de hersenen.

Niet alle mensen met de ziekte van Alzheimer hadden overdreven vette microglia. Degenen die dat wel deden, hadden een specifieke variant van een gen, genaamd APOE4. Wetenschappers weten al lang dat APOE4 het risico op de ziekte van Alzheimer verhoogt, maar de reden waarom is een mysterie gebleven.

De vette belletjes kunnen het antwoord zijn. In het laboratorium gemaakte microgliacellen van mensen met APOE4 accumuleerden snel bellen en spuwden deze uit naar naburige cellen. Wanneer gezonde neuronen werden behandeld met vloeistoffen die de belletjes bevatten, ontwikkelden ze klassieke tekenen van de ziekte van Alzheimer.

De resultaten onthullen een nieuw verband tussen genetische risicofactoren voor de ziekte van Alzheimer en vetbubbels in de immuuncellen van de hersenen, aldus het team schreef in hun papier.

“Dit opent een nieuwe weg voor therapeutische ontwikkeling”, zegt dr. Michal Haney van de Universiteit van Pennsylvania, die niet bij het onderzoek betrokken was. vertelde New Scientist.

Het vergeten gen

Twee soorten eiwitten vormen de kern van het onderzoek naar de ziekte van Alzheimer.

Eén ervan is bèta-amyloïde. Deze eiwitten beginnen als piekerige strengen, maar geleidelijk grijpen ze elkaar vast en vormen ze grote klonten die de buitenkant van neuronen opvreten. Een andere boosdoener is tau. Normaal gesproken onschadelijk, vormt tau uiteindelijk kluwen in neuronen die niet gemakkelijk kunnen worden afgebroken.

Samen remmen de eiwitten de normale neuronfuncties. Het oplossen of blokkeren van deze klonten zou in theorie de neuronale gezondheid moeten herstellen, maar de meeste behandelingen hebben in klinische onderzoeken minimale of geen verbetering van het geheugen of de cognitie laten zien.

Ondertussen hebben genoombrede onderzoeken aangetoond dat een gen genaamd APOE een genetische regulator van de ziekte is. Het is verkrijgbaar in meerdere varianten: APOE2 is beschermend, terwijl APOE4 verhoogt het ziekterisico tot een factor 12, wat de bijnaam ‘degen vergeten.” Studies zijn aan de gang om genetisch beschermende varianten te leveren die de negatieve gevolgen van APOE4 tenietdoen. Onderzoekers hopen dat deze aanpak geheugen- of cognitieve tekorten kan stoppen voordat ze zich voordoen.

Maar waarom zijn sommige APOE-varianten beschermend, terwijl andere dat niet zijn? Vette bubbels kunnen de schuld zijn.

Cellulaire gastronomie

De meeste cellen bevatten kleine belletjes vet. Ze worden ‘lipidedruppeltjes’ genoemd en zijn een essentieel energiebron. De bellen werken samen met andere cellulaire componenten om het metabolisme van een cel te controleren.

Elke bel heeft een kern van ingewikkeld gerangschikte vetten, omgeven door een flexibele moleculaire ‘kleefverpakking’. Lipidedruppeltjes kunnen snel groter of kleiner worden om toxische niveaus van vetmoleculen in de cel te bufferen en immuunreacties tegen infecties in de hersenen te sturen.

APOE is een belangrijk gen dat deze lipidedruppeltjes reguleert. In de nieuwe studie werd gevraagd of vetophopingen de reden zijn dat APOE4 het risico op de ziekte van Alzheimer verhoogt.

Het team bracht eerst alle eiwitten in verschillende soorten cellen in hersenweefsel in kaart dat werd gedoneerd door mensen met de ziekte van Alzheimer. Sommigen hadden de gevaarlijke APOE4-variant; anderen hadden APOE3, wat het ziekterisico niet verhoogt. In totaal analyseerde het team ongeveer 100,000 cellen, waaronder neuronen en talloze andere typen hersencellen, zoals de microglia van de immuuncellen.

Door de resultaten van de twee genetische varianten te vergelijken, ontdekte het team een ​​groot verschil. Mensen met APOE4 hadden veel hogere niveaus van een enzym dat lipidedruppeltjes genereert, maar alleen in microglia. De druppeltjes die zich rond de kern verzamelen – die ons genetisch materiaal huisvest – lijken op de eerste beschrijving van vetophopingen door Alois Alzheimer.

De lipidedruppeltjes verhoogden ook de niveaus van gevaarlijke eiwitten bij de ziekte van Alzheimer, waaronder amyloïde en tau. In een standaard cognitieve test bij muizen correleerden meer lipidendruppeltjes met slechtere prestaties. Net als mensen hadden muizen met de APOE4-variant veel meer vette microglia dan die met de ‘neutrale’ APOE3, en hadden de immuuncellen een hoger ontstekingsniveau.

Hoewel de druppeltjes zich ophoopten in microglia, beschadigden ze ook gemakkelijk nabijgelegen neuronen.

In een test transformeerde het team huidcellen van mensen met APOE4 in een stamcelachtige staat. Met een specifieke dosis chemicaliën stimuleerden ze de cellen om zich te ontwikkelen tot neuronen met het APOE4-genotype.

Vervolgens verzamelden ze secreties van microglia met hoge of lage niveaus van lipidedruppeltjes en behandelden de gemanipuleerde neuronen met de vloeistoffen. Afscheidingen met weinig vetbelletjes waren niet schadelijk voor de cellen. Maar neuronen die doses met een hoog lipidedruppeltje kregen, veranderden tau – een klassiek Alzheimer-eiwit – snel in zijn ziekteverwekkende vorm. Uiteindelijk stierven deze neuronen af.

Dit is niet de eerste keer dat er vette bubbels zijn gekoppeld aan de ziekte van Alzheimer, maar we begrijpen nu beter waarom. Lipidedruppeltjes hopen zich op in microglia met APOE4, waardoor deze cellen in een ontstekingstoestand veranderen die nabijgelegen neuronen schaadt – wat mogelijk tot hun dood kan leiden. De studie draagt ​​bij aan recent werk waarin onregelmatige immuunreacties in de hersenen worden benadrukt als een belangrijke oorzaak van de ziekte van Alzheimer en andere neurodegeneratieve ziekten.

Het is nog onduidelijk of het verlagen van de lipidendruppelniveaus de symptomen van Alzheimer bij mensen met APOE4 kan verlichten, maar het team wil het graag proberen.

Eén route is het genetisch remmen van het enzym dat de lipidedruppeltjes in APOE4-microglia creëert. Een andere optie is het gebruik van medicijnen om het ingebouwde verwijderingssysteem van de cel – in feite een bel vol zuur – te activeren om de vetbellen af ​​te breken. Het is een bekende strategie die eerder werd gebruikt om giftige eiwitklonten te vernietigen, maar deze zou kunnen worden herwerkt om lipidedruppeltjes op te ruimen.

"Onze bevindingen suggereren een verband tussen genetische risicofactoren voor de ziekte van Alzheimer en de accumulatie van microgliale lipidendruppeltjes... wat mogelijk therapeutische strategieën kan opleveren voor de ziekte van Alzheimer", schreef het team in hun artikel.

Als volgende stap onderzoeken ze of de beschermende APOE2-variant de accumulatie van lipidendruppeltjes in microglia kan tegenwerken en misschien uiteindelijk het geheugen en de cognitie van de hersenen kan redden.

Krediet van het beeld: Richard Watts, PhD, Universiteit van Vermont en Fair Neuroimaging Lab, Oregon Health and Science University

• Door SEO aangedreven content en PR-distributie. Word vandaag nog versterkt.
• PlatoData.Network Verticale generatieve AI. Versterk jezelf. Toegang hier.
• PlatoAiStream. Web3-intelligentie. Kennis versterkt. Toegang hier.
• PlatoESG. carbon, CleanTech, Energie, Milieu, Zonne, Afvalbeheer. Toegang hier.
• Plato Gezondheid. Intelligentie op het gebied van biotech en klinische proeven. Toegang hier.
• Bron: https://singularityhub.com/2024/03/15/this-gene-increases-the-risk-of-alzheimers-scientists-finally-know-why/