De babybaviaan draagt ​​een gaasjurk en lijkt rechtop te zitten. "Deze kleine dame... ziet er behoorlijk filosofisch uit, zou ik zeggen", zegt Eli Katz, die me de afbeelding laat zien tijdens een Zoom-oproep.

Deze baviaan is de eerste die een harttransplantatie krijgt van een jong gen-bewerkt varken als onderdeel van een studie die de weg moet effenen voor soortgelijke transplantaties bij menselijke baby's, zegt Katz, chief medical officer bij het biotechbedrijf eGenesis.

Het bedrijf, gevestigd in Cambridge, Massachusetts, heeft een techniek ontwikkeld die de tool voor het bewerken van genen CRISPR gebruikt om ongeveer 70 bewerkingen uit te voeren in het genoom van een varken. Deze bewerkingen zouden het mogelijk moeten maken dat de organen met succes in mensen worden getransplanteerd, zegt het team. Volgend jaar hoopt eGenesis varkensharten te transplanteren naar baby's met ernstige hartafwijkingen. Het doel is om ze meer tijd te geven om te wachten op een menselijk hart. 

Voordat dat gebeurt, oefent het team van eGenesis op 12 babybavianen. Tot nu toe zijn er twee van dergelijke operaties uitgevoerd. Geen van beide dieren overleefde het langer dan een paar dagen.

Maar het bedrijf is optimistisch, net als anderen in het veld. Veel ontvangers van de eerste levertransplantaties hebben het ook niet overleefd, maar duizenden mensen hebben sindsdien geprofiteerd van dergelijke transplantaties, zegt Robert Montgomery, directeur van het NYU Langone Transplant Institute, die heeft samengewerkt met rivaliserend bedrijf United Therapeutics. Baby's die worden geboren met hartaandoeningen vertegenwoordigen "een geweldige populatie om op te focussen", zegt hij, "omdat er zo veel sterven."

Risico bij bewerken

Alleen al in de VS wachten meer dan 100,000 mensen op een orgaantransplantatie. Elke dag, ongeveer 17 van hen sterven. Onderzoekers onderzoeken meerdere opties, waaronder de mogelijkheid om organen te bioprinten of nieuwe in het lichaam van mensen te laten groeien. Het transplanteren van dierlijke organen is een ander mogelijk alternatief om aan de behoefte te voldoen.

Het idee om organen en weefsels van dieren te gebruiken, bekend als xenotransplantatie, is oud eerste experimenten werden uitgevoerd in de 17e eeuw. Meer recente pogingen werden gedaan in de jaren zestig en opnieuw in de jaren negentig. Veel van deze gebruikte organen van apen en bavianen. Maar tegen het begin van de jaren negentig ontstond er een consensus dat varkens de beste donorkandidaten waren, zegt Montgomery. 

Primaten zijn kostbaar - het zijn intelligente dieren die complexe emoties ervaren. Slechts een klein aantal kan worden gebruikt voor menselijk onderzoek, en in ieder geval planten ze zich langzaam voort. Ze zijn ook beter in staat om schadelijke virussen door te geven. Aan de andere kant weten mensen al veel over het fokken en houden van varkens en hebben hun organen ongeveer de juiste maat voor mensen.

Maar het overbrengen van organen tussen dieren van verschillende soorten is niet eenvoudig. Zelfs organen van een ander mens kunnen worden afgewezen door het immuunsysteem van een ontvanger, en dierlijke weefsels bevatten veel meer componenten die ons immuunsysteem als 'vreemd' zal beschouwen. Hierdoor kan het orgaan worden aangevallen door immuuncellen. Er is ook de mogelijkheid om bijvoorbeeld een virus met het orgaan over te dragen. Zelfs als een donordier niet geïnfecteerd is, zal het 'endogene retrovirussen' hebben - genetische code voor oude virussen die allang in zijn DNA zijn ingebouwd.

Deze virussen veroorzaken geen problemen voor hun dierlijke gastheren. Maar er is een kans dat ze een infectie kunnen veroorzaken bij een andere soort. "Het risico bestaat dat virussen die endemisch zijn voor dieren zich in een mens ontwikkelen en dodelijk worden", zegt Chris Gyngell, een bio-ethicus aan het Murdoch Children's Research Institute in Melbourne, Australië.

Het team van eGenesis gebruikt CRISPR om dit risico aan te pakken. "Je kunt CRISPR-Cas9 gebruiken om de 50 tot 70 kopieën van het retrovirus in het genoom te inactiveren", zegt Mike Curtis, president en chief executive officer bij eGenesis. De bewerkingen voorkomen dat retrovirussen zich kunnen vermenigvuldigen, zegt hij.

Wetenschappers van het bedrijf voeren ook andere genbewerkingen uit. Verschillende dienen om varkensgenen "uit te schakelen" waarvan de eiwitproducten schadelijke immuunreacties bij mensen veroorzaken. En de teamleden brengen zeven menselijke genen in, die volgens hen de kans moeten verminderen dat het orgaan wordt afgestoten door het immuunsysteem van een menselijke ontvanger. In totaal "produceren we [orgaan]donoren met meer dan 70 bewerkingen", zegt Curtis.

Het team voert deze bewerkingen uit op varkensfibroblasten - cellen die in bindweefsel worden aangetroffen. Vervolgens nemen ze de DNA-bevattende kernen van bewerkte cellen en stoppen ze in varkenseicellen. Het resulterende embryo wordt geïmplanteerd in de baarmoeder van een volwassen varken. Uiteindelijk worden gekloonde biggen afgeleverd via een keizersnede. "Het is dezelfde technologie die werd gebruikt om Dolly in de jaren '90 te klonen", zegt Curtis, verwijzend naar het beroemde schaap dat het eerste dier was dat uit een volwassen cel werd gekloond.

eGenesis heeft ongeveer 400 gekloonde varkens gehuisvest in een onderzoeksfaciliteit in het Midwesten (hij aarzelt om de exacte locatie bekend te maken omdat faciliteiten het doelwit zijn van demonstranten voor dierenrechten). En begin vorig jaar zette het bedrijf een 'schone' faciliteit op om organen te produceren die geschikt zijn voor mensen. Iedereen die binnenkomt, moet douchen en beschermende kleding aantrekken om te voorkomen dat er insecten worden binnengebracht die de varkens kunnen infecteren. De 200 varkens die momenteel in dit centrum leven, leven in groepen van 15 tot 25, zegt Curtis: “Het is eigenlijk net een zeer schone stal. We controleren al het voer dat binnenkomt, en we hebben afvalbeheer en luchtstroombeheer.” Er is geen modder.

De varkens waarvan de organen uiteindelijk niet worden gebruikt, zullen nauwkeurig worden bestudeerd, zegt Curtis. Het bedrijf moet begrijpen hoe de talloze genbewerkingen die ze uitvoeren een dier gedurende zijn leven beïnvloeden. Het team wil ook weten of de menselijke genen in de loop van de tijd nog steeds tot uiting komen. Sommige varkens zijn ouder dan vier jaar, zegt Curtis. "Tot nu toe ziet het er goed uit", voegt hij eraan toe. 

Complicaties

Bij orgaantransplantaties is de grootte belangrijk. Chirurgen zorgen ervoor dat de grootte van het hart van een donor overeenkomt met dat van de ontvanger. Babybavianen zijn klein - alleen harten van varkens van één tot twee maanden oud zijn geschikt, zegt Curtis. Zodra ze zijn getransplanteerd, wordt verwacht dat de harten met de bavianen meegroeien.

De eerste baviaan die een varkenshart kreeg, die iets minder dan een jaar oud was, stierf binnen een dag na de operatie. "Het was een chirurgische complicatie", zegt Curtis. De intraveneuze buis die essentiële vloeistoffen aan de baviaan leverde, raakte verstopt, zegt hij. "Het dier moest geëuthanaseerd worden."

Enkele maanden later werd een tweede baviaan geopereerd. Het team stuitte op een andere chirurgische complicatie: deze keer konden de chirurgen de bloedvaten van de baviaan niet vasthouden aan die in de organen van het varken. De baviaan stierf negen dagen na de operatie.

In beide gevallen "klopte het hart zelf goed", zegt Curtis. "Tot nu toe zijn de eerste twee erg bemoedigend wat betreft de hartprestaties... de harten zien er goed uit." De chirurgen die de operaties hebben uitgevoerd, hebben er alle vertrouwen in dat ze de chirurgische complicaties in de toekomst kunnen vermijden, zegt hij.

Moeilijke beslissingen

Zodra de baviaanproef is voltooid, wil het team van eGenesis de varkensharten aanbieden aan baby's jonger dan twee jaar die zijn geboren met ernstige hartaandoeningen. Zulke kinderen hebben beperkte behandelingsopties - menselijke harten van de juiste maat zijn er maar heel weinig tussen, en sommige apparaten die worden gebruikt om hartaandoeningen bij volwassenen te behandelen, zijn niet geschikt voor kleine kinderen met een klein hart.

Curtis hoopt dat de varkensharten in eerste instantie kunnen worden gebruikt als een tijdelijke maatregel voor dergelijke kinderen, waardoor ze in wezen meer tijd krijgen om te wachten op een gedoneerd mensenhart. Zodra een potentiële ontvanger is gevonden, kan het bedrijf goedkeuring voor de operatie vragen aan de Amerikaanse Food and Drug Administration.

Ethici zullen erop wijzen dat baby's geen geïnformeerde toestemming kunnen geven voor een operatie. Die beslissing zal neerkomen op hun verzorger, die waarschijnlijk in een benarde situatie zal verkeren, zegt Syd Johnson, een bio-ethicus aan de Upstate Medical University in Syracuse, New York. "Dit zijn ouders die wanhopig op zoek zijn naar iets dat het leven van hun kind kan redden", zegt ze.

Maar Gyngell vindt dat de focus moet liggen op wie het meest te winnen heeft bij een experimentele procedure als deze. "Feit is dat pediatrische patiënten een grotere klinische behoefte hebben, omdat er veel minder andere opties voor hen beschikbaar zijn", zegt hij.

Montgomery, die zelf de ontvanger is van een gedoneerd menselijk hart, is het daarmee eens. Hij zegt dat hij de doelen van eGenesis ondersteunt. "Deze baby's met een aangeboren hartaandoening... hebben een sterftecijfer van 50%", zegt hij. "Het is een gok of dat kind gaat leven of niet."

Die redenering gaat niet op met Johnson. De procedure is riskant en een kind van wie het immuunsysteem het orgaan afstoot, kan eronder lijden, zegt ze: "Honderd procent van de patiënten bij wie een dierlijk orgaan is getransplanteerd, is overleden [kort na de procedure] - dat is gewoon een onontkoombaar feit." David Bennett Sr., die in 2022 de eerste levende persoon was die een gen-bewerkt varkenshart ontving, overleed twee maanden later. 

Er zijn meer risico's bij het gebruik van organen van genetisch gemodificeerde dieren, zegt Johnson. We weten nog steeds niet of deze genetische modificaties gevolgen kunnen hebben voor menselijke ontvangers, vooral op de lange termijn. "De wens om iets te doen om deze baby's [met hartaandoeningen] te redden, is duidelijk heel sterk voor iedereen die erbij betrokken is", zegt ze. "Maar we moeten nog steeds eerlijk en transparant zijn over wat de risico's zijn - en die zijn tot op zekere hoogte onbekend."

Montgomery heeft zelf gen-bewerkte varkensorganen getransplanteerd in volwassenen die hersendood zijn verklaard. Die organen - waaronder nieren en, in niet-gepubliceerd werk, harten - waren afkomstig van varkens die waren gefokt door het rivaliserende bedrijf Revivicor, dat werd overgenomen door United Therapeutics. De experimenten duurden slechts twee of drie dagen, maar Montgomery is van plan een soortgelijk experiment uit te voeren bij personen die een maand na de transplantatie zullen worden bestudeerd. Tot nu toe, zegt hij, "hebben we zeer goede resultaten."

Hij gelooft dat jonge kinderen wellicht betere kandidaten zijn voor varkensorganen dan volwassenen, omdat hun immuunsysteem nog in ontwikkeling is en het daarom minder waarschijnlijk is dat ze het orgaan afstoten. "Ze hebben misschien een zekere mate van tolerantie", zegt hij.

Een derde baviaan krijgt in augustus een varkenshart. Het bedrijf is van plan om minstens één keer per maand zo'n operatie uit te voeren totdat er 12 dieren zijn geopereerd. De teamleden hopen dat ze de chirurgische problemen kunnen oplossen en de bavianen langer kunnen laten leven. Sommige andere niet-menselijke primaten die nieren van de gen-bewerkte varkens hebben gekregen, hebben het al meer dan een jaar overleefd, zegt Curtis.

"Als je iets nieuws pioniert, is er een steile leercurve", zegt Montgomery.

Correctie: er is geen sperma betrokken bij het kloonproces.