Eiwitten zijn sociale wezens. Het zijn ook kameleons. Afhankelijk van de behoeften van een cel transformeren ze snel van structuur en grijpen ze in een ingewikkelde dans andere biomoleculen vast.

Het is geen moleculair dinertheater. Deze partnerschappen vormen eerder de kern van biologische processen. Sommige zetten genen aan of uit. Anderen stimuleren verouderende ‘zombiecellen’ om zichzelf te vernietigen of om onze cognitie en ons geheugen in topvorm te houden door hersennetwerken opnieuw vorm te geven.

Deze verbindingen hebben al een breed scala aan therapieën geïnspireerd – en nieuwe therapieën kunnen worden versneld door AI die biomoleculen kan modelleren en ontwerpen. Maar eerdere AI-tools waren uitsluitend gericht op eiwitten en hun interacties, waarbij hun niet-eiwitpartners terzijde werden geschoven.

Deze week, Een studie in Wetenschap breidde het vermogen van AI uit om een ​​grote verscheidenheid aan andere biomoleculen te modelleren die zich fysiek aan eiwitten hechten, inclusief de ijzerhoudende kleine moleculen die het centrum van zuurstofdragers vormen.

Onder leiding van Dr. David Baker van de Universiteit van Washington verbreedt de nieuwe AI de reikwijdte van biomoleculair ontwerp. Het heet RoseTTAFold All-Atom en bouwt voort op een eerder systeem dat alleen uit eiwitten bestond en bevat een groot aantal andere biomoleculen, zoals DNA en RNA. Het voegt ook kleine moleculen toe, bijvoorbeeld ijzer, die een integraal onderdeel zijn van bepaalde eiwitfuncties.

De AI leerde alleen van de volgorde en structuur van de componenten – zonder enig idee van hun 3D-structuur – maar kan complexe moleculaire machines op atomair niveau in kaart brengen.

In de studie creëerde RoseTTAFold All-Atom, in combinatie met generatieve AI, eiwitten die gemakkelijk een medicijn tegen hartziekten konden vasthouden. Het algoritme genereerde ook eiwitten die heem reguleren, een ijzerrijk molecuul dat het bloed helpt zuurstof te transporteren, en biline, een chemische stof in planten en bacteriën die licht absorbeert voor hun metabolisme.

Deze voorbeelden zijn slechts proofs of concept. Het team geeft RoseTTAFold All-Atom vrij aan het publiek, zodat wetenschappers meerdere op elkaar inwerkende biocomponenten kunnen creëren die veel complexer zijn dan alleen eiwitcomplexen. De creaties zouden op hun beurt kunnen leiden tot nieuwe therapieën.

“Ons doel hier was om een ​​AI-tool te bouwen die meer geavanceerde therapieën en andere nuttige moleculen zou kunnen genereren”, zegt studieauteur Woody Ahern in een persbericht.

Dream On

In 2020 losten AlphaFold van Google DeepMind en RoseTTAFold van Baker Lab het voorspellingsprobleem van de eiwitstructuur op dat wetenschappers al een halve eeuw verbijsterde en luidden een nieuw tijdperk van eiwitonderzoek in. Bijgewerkte versies van deze algoritmen brachten alle eiwitstructuren in kaart, zowel bekend als onbekend voor de wetenschap.

Vervolgens leidde generatieve AI – de technologie achter ChatGPT van OpenAI en Gemini van Google – tot een creatieve waanzin van designer-eiwitten met een indrukwekkend scala aan activiteiten. Sommige nieuw gegenereerde eiwitten reguleerden een hormoon dat de calciumspiegels onder controle hield. Anderen leidden tot kunstmatige enzymen of eiwitten die dat wel konden gemakkelijk van vorm veranderen zoals transistors in elektronische schakelingen.

Door een nieuwe wereld van eiwitstructuren te hallucineren, heeft generatieve AI het potentieel om een ​​generatie synthetische eiwitten te bedenken om onze biologie en gezondheid te reguleren.

Maar er is een probleem. Designer-eiwit-AI-modellen hebben een tunnelvisie: dat zijn ze ook ook gericht op eiwitten.

Wanneer we ons de moleculaire componenten van het leven voorstellen, denk ik aan eiwitten, DNA en vetzuren. Maar binnen een cel worden deze structuren vaak bij elkaar gehouden door kleine moleculen die in de omringende componenten passen en samen een functionele bio-assemblage vormen.

Een voorbeeld is heem, een ringachtig molecuul waarin ijzer is verwerkt. Heme is de basis van hemoglobine in de rode bloedcellen, die zuurstof door het lichaam transporteren en zich vastgrijpen aan de omliggende eiwithaken met behulp van een verscheidenheid aan chemische bindingen.

In tegenstelling tot eiwitten of DNA, die kunnen worden gemodelleerd als een reeks moleculaire ‘letters’, zijn kleine moleculen en hun interacties moeilijk vast te leggen. Maar ze zijn cruciaal voor de complexe moleculaire machines van de biologie en kunnen hun functies dramatisch veranderen.

Daarom probeerden de onderzoekers in hun nieuwe onderzoek de reikwijdte van AI uit te breiden tot buiten eiwitten.

“We wilden een structuurvoorspellingsmethode ontwikkelen die in staat is om 3D-coördinaten voor alle atomen te genereren” voor een biologisch molecuul, inclusief eiwitten, DNA en andere modificaties, schreven de auteurs in hun artikel.

Tag Team

Het team begon met het aanpassen van een eerdere AI voor eiwitmodellering om andere moleculen op te nemen.

De AI werkt op drie niveaus: het eerste analyseert de eendimensionale ‘letterreeks’ van een eiwit, zoals woorden op een pagina. Vervolgens wordt op een 2D-kaart bijgehouden hoe ver elk eiwitwoord van het andere verwijderd is. Ten slotte brengen 3D-coördinaten – een beetje zoals GPS – de algehele structuur van het eiwit in kaart.

Dan komt de upgrade. Om informatie over kleine moleculen in het model op te nemen, voegde het team gegevens over atomaire locaties en chemische verbindingen toe aan de eerste twee lagen.

In het derde deel concentreerden ze zich op chiraliteit, dat wil zeggen of de structuur van een chemische stof links- of rechtshandig is. Net als onze handen kunnen ook chemicaliën gespiegelde structuren hebben enorm uiteenlopende biologische gevolgen. Net zoals bij het aantrekken van handschoenen kan alleen de juiste ‘handigheid’ van een chemische stof passen bij een bepaalde bio-assemblage ‘handschoen’.

RoseTTAFold All-Atom werd vervolgens getraind op meerdere datasets met honderdduizenden datapunten die eiwitten, kleine moleculen en hun interacties beschrijven. Uiteindelijk leerde het algemene eigenschappen van kleine moleculen kennen die nuttig waren voor het bouwen van plausibele eiwitassemblages. Als gezondheidscheck heeft het team ook een ‘betrouwbaarheidsmeter’ toegevoegd om voorspellingen van hoge kwaliteit te identificeren – voorspellingen die tot stabiele en functionele bio-assemblages leiden.

In tegenstelling tot eerdere AI-modellen met alleen eiwitten, kan RoseTTAFold All-Atom “volledige biomoleculaire systemen modelleren”, schreef het team.

In een reeks tests presteerde het verbeterde model beter dan eerdere methoden bij het leren ‘koppelen’ van kleine moleculen aan een bepaald eiwit – een sleutelcomponent bij de ontdekking van geneesmiddelen – door snel interacties tussen eiwitten en niet-eiwitmoleculen te voorspellen.

Brave New World

Het opnemen van kleine moleculen opent een geheel nieuw niveau van aangepast eiwitontwerp.

Als proof of concept combineerde het team RoseTTAFold All-Atom met een generatief AI-model dat ze hadden eerder ontwikkeld en ontwierp eiwitpartners voor drie verschillende kleine moleculen.

De eerste was digoxigenine, dat wordt gebruikt om hartziekten te behandelen, maar bijwerkingen kan hebben. Een eiwit dat eraan vastgrijpt, vermindert de toxiciteit. Zelfs zonder voorafgaande kennis van het molecuul ontwierp de AI verschillende eiwitbindmiddelen die de digoxigenineniveaus temperden bij testen in gekweekte cellen.

De AI ontwierp ook eiwitten die binden aan heem, een klein molecuul dat cruciaal is voor de zuurstofoverdracht in rode bloedcellen, en biline, dat verschillende wezens helpt licht te absorberen.

In tegenstelling tot eerdere methoden, zo legde het team uit, kan de AI “gemakkelijk nieuwe eiwitten genereren” die kleine moleculen vastgrijpen zonder enige specialistische kennis.

Het kan ook zeer nauwkeurige voorspellingen doen over de sterkte van verbindingen tussen eiwitten en kleine moleculen op atomair niveau, waardoor het mogelijk wordt om op rationele wijze een geheel nieuw universum van complexe biomoleculaire structuren te bouwen.

“Door wetenschappers overal ter wereld in staat te stellen biomoleculen met ongekende precisie te genereren, openen we de deur naar baanbrekende ontdekkingen en praktische toepassingen die de toekomst van de geneeskunde, de materiaalkunde en daarbuiten vorm zullen geven”, aldus Baker.

Beeldcredits: Ian C. Haydon

• Door SEO aangedreven content en PR-distributie. Word vandaag nog versterkt.
• PlatoData.Network Verticale generatieve AI. Versterk jezelf. Toegang hier.
• PlatoAiStream. Web3-intelligentie. Kennis versterkt. Toegang hier.
• PlatoESG. carbon, CleanTech, Energie, Milieu, Zonne, Afvalbeheer. Toegang hier.
• Plato Gezondheid. Intelligentie op het gebied van biotech en klinische proeven. Toegang hier.
• Bron: https://singularityhub.com/2024/03/08/this-ai-can-design-biomolecular-machines-with-atomic-precision/