DeepMind heeft misschien wel een van de grootste uitdagingen in de biologie opgelost. Een die de ontdekking van de dubbele helix van DNA evenaart. Het zou de biogeneeskunde kunnen veranderen, drug discovery, en vaccinontwikkeling voor altijd.
De daadwerkelijke prestatie klinkt op het eerste gezicht veel minder sexy. Een van de krachtige AI-algoritmen van DeepMind, AlphaFold genaamd, gebruikte zijn diepgaande leervermogen om de driedimensionale (3D) vorm van een eiwit te voorspellen, tot op de breedte van een atoom. Het is een uitdaging die biologen al 50 jaar lang verbijsterd zijn - zo erg zelfs dat computergebaseerde voorspelling van de eiwitstructuur is verwerkt in crowdsourcing-games, wereldwijde competities en een Nobelprijs op zoek naar een doorbraak.
We zijn op dat keerpunt. AlphaFold zegevierde over ongeveer 100 andere teams in een langlopende uitdaging genaamd Kritische beoordeling van structuurvoorspellingof CASP, met een overweldigende prestatie. Sprekend tot NATUUR, CASP-medeoprichter Dr. John Moult van de Universiteit van Maryland zei: "in zekere zin is het probleem opgelost."
Dr. Mohammed AlQuraishi aan Columbia University, die ook deelnam aan CASP, prees de AI als transformationeel. "Het is een doorbraak van de eerste orde, zeker een van de belangrijkste wetenschappelijke resultaten van mijn leven", zei hij tegen NATUUR.
Het komt ook als een triomf voor DeepMind, dat beroemd werd met een hele reeks algoritmen die beter presteerden dan mensen in games zoals Go en de hele Atari-waslijst. De overwinning voor de voorspelling van de eiwitstructuur markeert echter zijn duizelingwekkende debuut in de echte wereld - een die negatieve kennis over de waarde van AI voor real-life dilemma's negeert.
DeepMind is niet de enige kanshebber in het eiwitvouwspel. AlphaFold vertrouwt op biologische gegevens en inzichten. Deze week leverde een groep experimentele wetenschappers. Door tactisch de genen van een ingewikkelde eiwitsamenstelling te veranderen en het resultaat te observeren, kon het team een algoritme bouwen dat het eiwit met extreem hoge nauwkeurigheid reconstrueert.
Samen zijn we op weg naar een paradigmaverschuiving. "Dit zal de geneeskunde veranderen," zei Dr. Andrei Lupas van het Max Planck Instituut voor Ontwikkelingsbiologie. “Het zal het onderzoek veranderen. Het zal bio-engineering veranderen. Het zal alles veranderen. "
Wat is het probleem?
Een centraal principe in de biologie is 'structuur verklaart functie'. De ontdekking van de dubbele helixvorm van DNA bijvoorbeeld, zorgde voor een enorme toename van het inzicht in hoe genetische informatie wordt gekopieerd en opgeslagen. Zonder structuur zouden we geen genbewerking hebben, DNA-computersof opslagapparaten.
Eiwitstructuren bevatten aantoonbaar evenveel, zo niet meer informatie. Maar ze zijn veel moeilijker te ontcijferen. Ze beginnen hun leven als linten van lineaire componenten, aminozuren genaamd, zoals kralen aan een touwtje. Gebaseerd op enorm gecompliceerde biofysica - waarvan een groot deel mysterieus blijft - vouwt het touwtje zich in delicate vormen, zoals vellen draaiende en draaiende strengen, of helices die om elkaar heen wikkelen. Veel van deze structuren koppelen verder tot een megaplex. Alleen dan kunnen ze functioneren zoals bedoeld om in leven te blijven.
Als we de structuur van een eiwit kennen, kunnen we weloverwogen gissingen maken over de functie ervan. En door duizenden eiwitstructuren in kaart te brengen, kunnen we beginnen met het ontcijferen van de biologie van het leven - en manieren vinden om het te manipuleren.
Neem Covid-19-vaccins. Een belangrijke doorbraak was het in kaart brengen van de structuur van 'spike'-eiwitten op het oppervlak van het virus, waarop het virus vertrouwt om onze cellen binnen te dringen. Stel je de 3D-structuur van een eiwit voor als een slot. Als we de vorm van het slot in kaart kunnen brengen, is het mogelijk om ‘sleutels’ - medicijnen of vaccins - te ontwerpen om het te verstoren. Het is niet verwonderlijk dat AlphaFold ging achter deze aan eiwitstructuren pieken in maart, net toen Covid-19-gevallen over de hele wereld omhoogschoten.
De klassieke "gouden standaard" voor het blootleggen van eiwitstructuren is gebaseerd op een uiterst vervelende en moeilijke laboratoriumtechniek, röntgenkristallografie genaamd. Wetenschappers 'bevriezen' proteïnen in wezen in delicate kristalachtige structuren en gebruiken een combinatie van röntgenstralen, hightech microscopen en wiskunde om hun vormen te achterhalen. Maar niet alle eiwitten kunnen "flash-frozen" worden om geanalyseerd te worden, waardoor er een gat ter grootte van de Grand Canyon overblijft voor het decoderen van biologie. Andere methoden, met onvriendelijke namen als "kernmagnetische resonantiespectroscopie", zijn net zo duur en kieskeurig.
Maar hier is het ding. De instructies voor het bouwen van een 3D-eiwit zijn inherent ingebed in de 1D-aminozuursequenties - een ontdekking die won de Nobelprijs. En als er iets is waar AI goed in is, dan is het het vinden van patronen in gecompliceerde reeksen die ons nietige menselijke vermogen te boven gaan.
3D Schaken
De CASP dagen crowd-sourced voorspellingen uit van eiwitstructuren die al zijn geïdentificeerd met behulp van röntgenkristallografie, maar die niet beschikbaar waren voor het publiek. DeepMind is geen nieuwkomer in de uitdaging; in 2018 schokten de prestaties ervan veel academische wetenschappers die lang in het veld hadden gewerkt.
AlphaFold's strategie is vergelijkbaar met de meeste inzendingen in CASP dit jaar, in die zin dat het gebaseerd is op diep leren. Onthoud: aminozuursequenties, de bouwstenen van eiwitten, bevatten gegevens over de uiteindelijke 3D-vorm van een eiwit, wat perfect lijkt voor een deep learning-benadering.
DeepMind ging nog een stap verder. Ze namen de leviathan-taak op zich gegevens toevoegen over fysica, geometrie en evolutionaire geschiedenis in hun model. Het neurale netwerk, getraind op eiwitdatabanken van ongeveer 170,000 eiwitstructuren, zou de structuur van het eiwit kunnen interpreteren als een "3D-kaart" en eventuele verborgen relaties of patronen kunnen analyseren. Door dit proces te herhalen, was AlphaFold in staat om "binnen een paar dagen zeer nauwkeurige structuren te bepalen", schreef Diepe Geest.
Dit zijn geen loze woorden. Bij CASP zette het algoritme de concurrenten te schande. Bijna tweederde van zijn voorspellingen was vergelijkbaar met experimentele gegevens met een vergelijkbare resolutie van enkele atomen. Het scoorde een verbijsterende 90 van de 100 - een enorme marge van 25 punten boven andere kanshebbers.
Meer te gaan
Meer praktisch betekent het succes van AlphaFold dat we toegang zouden kunnen hebben tot voorheen "niet-medicamenteuze" eiwitten - waarvan er vele betrokken zijn bij kanker en andere ernstige ziekten.
Bijna al onze medicijnen zijn ontworpen om aan een eiwit te koppelen, zoals sleutels van een slot. De eerste stap is om uw vijand te kennen; dat wil zeggen, de structuur van het eiwit om kwetsbare aanvalspunten te vinden. Het hebben van een op AI gebaseerde methode om de eiwitstructuur te decoderen, zou snel kunnen screenen op tienduizenden nieuwe medicijndoelen. "AlphaFold zal een nieuw onderzoeksgebied openen", zei Dame Janet Thornton van het European Bioinformatics Institute in het VK aan MIT Technology Review.
Afgezien van overweldigende onderscheidingen is er ruimte voor verbetering. AlphaFold is relatief traag vergeleken met sommige algoritmen die resultaten opleveren in seconden, maar met de afweging van minder nauwkeurigheid. Maar wat nog belangrijker is, het worstelde met het ontcijferen van eiwitcomplexen - megastructuren van meerdere individuele 3D-bouwstenen die zich vormen tot een collectieve functionele entiteit. Deze zijn in de biologie nauwelijks zeldzaam - de meeste chemische receptoren in onze hersencellen zijn bijvoorbeeld afhankelijk van deze structuren. Ze zijn ook als vormveranderende mega-Rubiks-kubussen, omdat hun 3D-structuur kan veranderen afhankelijk van de toestand van het lichaam. Een megaproteïne in de vorm van een gesloten tunnel kan bijvoorbeeld opengaan als het een chemische stof detecteert die aan het oppervlak is gedokt - een proces dat centraal staat in hoe onze hersenen werken.
De positieve kant? DeepMind heeft hulp. Deze week, een ploeg nam een aparte benadering tot het analyseren van eiwitcomplexen in levende cellen - iets dat AlphaFold nog niet heeft gedomineerd. Hun benadering van het vervelende probleem ging terug naar genen, de blauwdruk die de constructie van aminozuurketens aanstuurt, die informatie bevat over 3D-eiwitvouwing.
Het is ook een out-of-the-box idee. Het team ontdekte dat ze snel duizenden mutaties konden doorzoeken op een gen dat in levende cellen een eiwit aanmaakt. Door de structuur van de resulterende eiwitcomplexen te observeren, kunnen ze vervolgens op AI-gebaseerde methoden gebruiken om in kaart te brengen hoe de ene mutatie een andere beïnvloedt - en op hun beurt de 'regels' achter hoe deze megastructuren ontstaan, onthullen door alleen naar hun onderliggende genetische instructies te kijken. .
Vergelijkbaar met AlphaFold, de technologie, genaamd "integratieve modellering, ”Is nog niet klaar om de gouden standaard voor het in kaart brengen van eiwitten te vervangen. Maar meer dan ooit tevoren zijn we dichtbij. Van enkelvoudige eiwitten tot meta-eiwitcomplexen, we hebben nu snellere, eenvoudigere en goedkopere manieren om een biologische onzichtbare mens nauwkeurig te visualiseren. Nu AI en biologie samenwerken, is eiwitvouwing misschien wel de eerste grote doorbraak voor de geneeskunde in onze generatie.
"AlphaFold is een van onze belangrijkste vorderingen tot nu toe", schreef het DeepMind-team. [De vooruitgang] "geeft ons verder vertrouwen dat AI een van de meest bruikbare instrumenten van de mensheid zal worden bij het verleggen van de grenzen van wetenschappelijke kennis, en we kijken uit naar de vele jaren van hard werken en ontdekken die voor ons liggen!"
Krediet van het beeld: fdecomite / flickr
