Toen ik mijn exemplaar van Wetenschap Op een avond thuis viel mijn oog op een onbekend woord in de titel van een nieuwe studie: dopaminylering. De term verwijst naar het vermogen van de chemische dopamine in de hersenen, naast het verzenden van signalen over synapsen, om de celkern binnen te gaan en specifieke genen te controleren. Toen ik de paper las, realiseerde ik me dat het ons begrip van genetica en drugsverslaving volledig op zijn kop zet. Het intense verlangen naar verslavende drugs zoals alcohol en cocaïne kan worden veroorzaakt door dopamine-controlerende genen die het hersencircuit veranderen dat aan verslaving ten grondslag ligt. Het is intrigerend dat de resultaten ook een antwoord suggereren waarom medicijnen die ernstige depressies behandelen, doorgaans weken moeten worden ingenomen voordat ze effectief zijn. Ik schrok van de dramatische ontdekking, maar om het echt te begrijpen, moest ik eerst een aantal dingen afleren.

'De helft van wat je op de universiteit hebt geleerd, is verkeerd', zei mijn professor biologie, David Lange, ooit. "Het probleem is dat we niet weten welke helft." Hij had gelijk. Ik heb geleerd te spotten Jean-Baptiste Lamarck en zijn theorie dat door levenservaring verworven eigenschappen kunnen worden doorgegeven aan de volgende generatie. Het dwaze traditionele voorbeeld is de mama-giraf die haar nek strekt om hoog in de bomen voedsel te bereiken, wat resulteert in babygiraffen met extra lange nek. Toen ontdekten biologen dat we echt eigenschappen kunnen erven die onze ouders tijdens het leven hebben verworven, zonder enige verandering in de DNA-sequentie van onze genen. Het is allemaal te danken aan een proces dat epigenetica wordt genoemd - een vorm van genexpressie die kan worden geërfd, maar die eigenlijk geen deel uitmaakt van de genetische code. Dit is waar blijkt dat hersenchemicaliën zoals dopamine een rol spelen.

Alle genetische informatie is gecodeerd in de DNA-sequentie van onze genen, en eigenschappen worden doorgegeven door het willekeurig uitwisselen van genen tussen ei en sperma, wat een nieuw leven op gang brengt. Genetische informatie en instructies worden gecodeerd in een reeks van vier verschillende moleculen (nucleotiden afgekort A, T, G en C) op de lange DNA-streng met dubbele helix. De lineaire code is behoorlijk lang (ongeveer 6 meter lang per menselijke cel), dus het wordt netjes opgeslagen rond eiwitklossen, vergelijkbaar met hoe magneetband rond spoelen in cassettebandjes wordt gewikkeld.

Overerfde genen worden geactiveerd of geïnactiveerd om een ​​uniek individu te bouwen uit een bevruchte eicel, maar cellen schakelen ook constant specifieke genen aan en uit gedurende het hele leven om de proteïnen die cellen nodig hebben te laten functioneren. Wanneer een gen wordt geactiveerd, klemmen speciale eiwitten zich vast aan het DNA, lees de letterreeks daar en maak een wegwerpkopie van die reeks in de vorm van boodschapper-RNA. Het boodschapper-RNA stuurt vervolgens de genetische instructies naar de ribosomen van de cel, die de code ontcijferen en het eiwit maken dat door het gen wordt gespecificeerd.

Maar dat werkt allemaal niet zonder toegang tot het DNA. Naar analogie, als de magneetband strak opgewonden blijft, kunt u de informatie op de cassette niet lezen. Epigenetica werkt door de tape al dan niet af te wikkelen om te bepalen welke genetische instructies worden uitgevoerd. Bij epigenetische overerving wordt de DNA-code niet gewijzigd, maar de toegang ertoe.

Dit is de reden waarom cellen in ons lichaam zo verschillend kunnen zijn, ook al heeft elke cel identiek DNA. Als het DNA niet wordt afgewikkeld van zijn verschillende spoelen - eiwitten die histonen worden genoemd - kan de machinerie van de cel de verborgen code niet lezen. Dus de genen die bijvoorbeeld rode bloedlichaampjes zouden maken, worden uitgeschakeld in cellen die neuronen worden.

Hoe weten cellen welke genen ze moeten lezen? De histon-spoel waar het DNA van een specifiek gen omheen draait, is gemarkeerd met een specifiek chemisch label, zoals een moleculaire Post-it-notitie. Die marker geeft andere eiwitten de opdracht om 'de tape te rollen' en het relevante DNA van die histon af te wikkelen (of niet, afhankelijk van de tag).

Het is een fascinerend proces waar we nog steeds meer over leren, maar we hadden nooit verwacht dat een ogenschijnlijk ongerelateerde hersenstof ook een rol zou kunnen spelen. Neurotransmitters zijn gespecialiseerde moleculen die signalen tussen neuronen uitzenden. Deze chemische signalering tussen neuronen is wat ons in staat stelt om te denken, te leren, verschillende stemmingen te ervaren en, wanneer neurotransmittersignalering misgaat, cognitieve problemen of psychische aandoeningen te krijgen.

Serotonine en dopamine zijn bekende voorbeelden. Beide zijn monoamines, een klasse van neurotransmitters die betrokken zijn bij psychische aandoeningen zoals depressie, angststoornissen en verslaving. Serotonine helpt bij het reguleren van de stemming, en geneesmiddelen die bekend staan ​​als selectieve serotonineheropnameremmers worden algemeen voorgeschreven en zijn effectief voor de behandeling van chronische depressie. We denken dat ze werken door het serotonineniveau in de hersenen te verhogen, wat de communicatie tussen neuronen in de neurale circuits stimuleert die de stemming, motivatie, angst en beloning regelen. Dat is natuurlijk logisch, maar het is merkwaardig dat het meestal een maand of langer duurt voordat het medicijn depressie verlicht.

Dopamine, aan de andere kant, is de neurotransmitter die aan het werk is in de beloningscircuits van de hersenen; het produceert die "gimme-a-high-five!" uitbarsting van euforie die losbarst als we op een bingo spelen. Bijna alle verslavende drugs, zoals cocaïne en alcohol, verhogen het dopaminegehalte en de chemisch geïnduceerde dopamine-beloning leidt tot meer hunkeren naar drugs. Een verzwakt beloningscircuit zou een oorzaak van depressie kunnen zijn, wat zou helpen verklaren waarom mensen met een depressie zelfmedicatie kunnen toedienen door illegale drugs te gebruiken die dopamine stimuleren.

Maar (zoals ik ontdekte na het lezen van dat dopaminyleringsdocument), onderzoek vorig jaar geleid door Ian Maze, een neurowetenschapper aan de Icahn School of Medicine op de berg Sinaï, toonde aan dat serotonine nog een andere functie heeft: het kan fungeren als een van die moleculaire post-it-aantekeningen. Specifiek kan het binden aan een type histon dat bekend staat als H3, dat de genen controleert die verantwoordelijk zijn voor het transformeren van menselijke stamcellen (de voorloper van alle soorten cellen) in serotonine-neuronen. Wanneer serotonine zich bindt aan het histon, ontspant het DNA zich en schakelt het de genen in die de ontwikkeling van een stamcel tot een serotonine-neuron dicteren, terwijl andere genen worden uitgeschakeld door hun DNA strak gewonden te houden. (Dus stamcellen die serotonine nooit zien veranderen in andere soorten cellen, aangezien het genetische programma om ze in neuronen om te zetten niet geactiveerd is.)

Die bevinding inspireerde het team van Maze om zich af te vragen of dopamine op een vergelijkbare manier zou kunnen werken door de genen te reguleren die betrokken zijn bij drugsverslaving en ontwenning. In de april Wetenschap papier dat me zo verraste, toonden ze aan dat hetzelfde enzym dat serotonine aan H3 bindt, ook de aanhechting van dopamine aan H3 kan katalyseren - een proces, zo leerde ik, genaamd dopaminylering.

Samen vertegenwoordigen deze resultaten een enorme verandering in ons begrip van deze chemicaliën. Door te binden aan het H3-histon, kunnen serotonine en dopamine de transcriptie van DNA naar RNA reguleren en, als gevolg daarvan, de synthese van specifieke eiwitten daaruit. Dat verandert deze bekende karakters in de neurowetenschappen in dubbele agenten, die duidelijk fungeren als neurotransmitters, maar ook als clandestiene meesters van epigenetica.

Het team van Maze begon deze nieuwe relatie natuurlijk te verkennen. Eerst onderzochten ze postmortaal hersenweefsel van cocaïnegebruikers. Ze vonden een afname van de hoeveelheid dopaminylering van H3 in het cluster van dopamine-neuronen in een hersengebied waarvan bekend is dat het belangrijk is bij verslaving: het ventrale tegmentale gebied of VTA.

Dat is echter slechts een intrigerende correlatie, dus om erachter te komen of cocaïnegebruik daadwerkelijk de dopaminylering van H3 in deze neuronen beïnvloedt, bestudeerden de onderzoekers ratten voor en nadat ze zichzelf 10 dagen cocaïne hadden toegediend. Net als in de hersenen van menselijke cocaïnegebruikers, daalde dopaminylering van H3 in de neuronen in de VTA van de ratten. De onderzoekers vonden ook een rebound-effect een maand nadat de ratten waren teruggetrokken uit cocaïne, met een veel hogere dopaminylering van H3 in deze neuronen dan in controledieren. Die toename kan belangrijk zijn om te bepalen welke genen worden in- of uitgeschakeld, het beloningscircuit van de hersenen opnieuw te bedraden en een intens verlangen naar medicijnen te veroorzaken tijdens het ontwennen.

Uiteindelijk lijkt het erop dat dopaminylering - niet alleen de typische dopamine die in de hersenen functioneert - het drugszoekgedrag kan beheersen. Langdurig cocaïnegebruik wijzigt de neurale circuits in het beloningspad van de hersenen, waardoor een gestage inname van het medicijn nodig is om de circuits normaal te laten werken. Dat vereist het in- en uitschakelen van specifieke genen om de eiwitten voor die veranderingen te maken, en dit is een epigenetisch mechanisme aangedreven door dopamine die inwerkt op H3, niet door een verandering in de DNA-sequentie.

Om die hypothese te testen, hebben de onderzoekers H3-histonen bij ratten genetisch gemodificeerd door het aminozuur waaraan dopamine hecht te vervangen door een ander aminozuur waarmee het niet reageert. Dit voorkomt dat dopaminylering optreedt. Terugtrekking uit cocaïne wordt geassocieerd met veranderingen in de uitlezing van honderden genen die betrokken zijn bij het opnieuw bedraden van neurale circuits en het veranderen van synaptische verbindingen, maar bij de ratten waarvan de dopaminylering werd voorkomen, werden deze veranderingen onderdrukt. Bovendien was het afvuren van neurale impulsen in VTA-neuronen verminderd en gaven ze minder dopamine af, wat aantoont dat deze genetische veranderingen inderdaad de werking van het beloningscircuit van de hersenen beïnvloedden. Dit zou kunnen verklaren waarom mensen met een verslavingsstoornis hunkeren naar medicijnen die het dopaminegehalte in de hersenen verhogen tijdens ontwenning. Ten slotte vertoonden de genetisch gemodificeerde ratten in daaropvolgende tests veel minder cocaïne-zoekgedrag.

Om het duidelijk te zeggen, de ontdekking dat monoamine neurotransmitters de epigenetische regulatie van genen controleren, is transformatief voor fundamentele wetenschap en geneeskunde. Deze experimenten laten zien dat het taggen van H3 door dopamine inderdaad ten grondslag ligt aan het zoekgedrag van drugs, door het reguleren van de neurale circuits die bij verslaving werken.

En, even opwindend, de implicaties gaan waarschijnlijk veel verder dan verslaving, gezien de cruciale rol van dopamine- en serotoninesignalering bij andere neurologische en psychologische aandoeningen. Maze vertelde me inderdaad dat het laatste onderzoek van zijn team (nog niet gepubliceerd) dit type epigenetische markering ook heeft gevonden in het hersenweefsel van mensen met een depressieve stoornis. Misschien verklaart dit verband zelfs waarom het zo lang duurt voordat antidepressiva effectief zijn: als de medicijnen werken door dit epigenetische proces te activeren, in plaats van alleen de ontbrekende serotonine van de hersenen te leveren, kan het dagen of zelfs weken duren voordat deze genetische veranderingen duidelijk worden.

Vooruitkijkend vraagt ​​Maze zich af of dergelijke epigenetische veranderingen ook kunnen optreden als reactie op andere verslavende middelen, waaronder heroïne, alcohol en nicotine. Als dat zo is, kunnen medicijnen die zijn gebaseerd op dit nieuw ontdekte epigenetische proces uiteindelijk leiden tot betere behandelingen voor vele soorten verslaving en psychische aandoeningen.

In een commentaar begeleidend het onderzoek, maakte Jean-Antoine Girault van de Sorbonne Universiteit in Parijs een laatste, intrigerende observatie. We weten dat typische neurale impulsen werken door een rimpeleffect te veroorzaken van dynamische veranderingen in calciumconcentratie in neuronen die uiteindelijk de kern bereiken. Maar Girault merkte op dat het enzym dat de aanhechting van dopamine aan H3 katalyseert, ook wordt gereguleerd door het niveau van intracellulair calcium. Op deze manier wordt elektrisch geratel tussen neuronen doorgegeven aan de kern, wat suggereert dat neurale activiteit - aangedreven door een gedrag - de dopamine-epigenetische marker zou kunnen hechten aan genen die verantwoordelijk zijn voor het zoeken naar drugs. Dat is hoe de ervaringen die men in het leven heeft, kunnen selecteren welke genen worden uitgelezen en welke niet. Lamarck zou trots zijn.