De bloeiende business van haarverlies - Plato Data Intelligence

Abstract

De behoefte aan effectieve haaruitvalbehandelingen heeft onderzoek en de opkomst van verschillende biotechnologiebedrijven gestimuleerd. Farmacologische benaderingen, hoewel competitief, zijn overtroffen door op cellen gebaseerde therapieën, die klinisch onvolgroeid blijven. Maar zijn de huidige inspanningen voldoende voor het harige doel, of zijn aanvullende strategieën vereist?

Trefwoorden

Een harige context

Haaruitval wordt erkend als een leeftijdsgerelateerd fysiologisch proces en er is veel beschreven over de evolutie van menselijke 'haarloosheid' [

Jablonski NG

De naakte waarheid.

]. Maar veranderingen in levensstijl en angst die het leven van millennials en jonge generaties domineren, hebben bijgedragen aan het vroege begin van androgene alopecia (AGA) [

Agaoglu E.
et al.

Prevalentie van alopecia androgenetica met vroege aanvang en de relatie met levensstijl en voedingsgewoonten.

]. AGA is de meest voorkomende pathologische haaruitval zonder littekens. Het treft 50 miljoen mannen en 30 miljoen vrouwen in de VS. Dit heeft geleid tot een ongekende vraag naar zowel preventieve als therapeutische interventies. De wereldwijde alopecia-marktomvang werd in 7.6 geschat op $ 2020 miljard en zal naar verwachting in 13 $ 2028 miljard bereikenⁱ. De hoge kosten van AGA-behandelingen en hun beperkte werkzaamheid voldoen echter niet aan de behoeften en verwachtingen van patiënten. Momenteel is haartransplantatie de meest effectieve therapie voor AGA. Deze procedure wordt echter beperkt door het beschikbare aantal haarzakjes (HF's) in het donorgebied. Bovendien zijn alleen minoxidil (kaliumkanaalagonist) en finasteride (α5-reductaseremmer) door de FDA goedgekeurd als farmacologische behandelingen, maar deze medicijnen zijn slechts marginaal effectief en hebben bijwerkingen [

Haarherstelchirurgie: uitdagingen en oplossingen.

]. Het is intrigerend dat er in meer dan 40 jaar onderzoek geen ander door de FDA goedgekeurd medicijn op de markt is gebracht.

De recente kennis van HF-biologie en -cycli heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe therapieën die gericht zijn op het omkeren van HF-miniaturisatie of zelfs op het bevorderen van HF-regeneratie. Weefselmanipulatiestrategieën hebben het genereren van cyclische HF's in diermodellen mogelijk gemaakt. Met het vooruitzicht van een remedie tegen haaruitval en zijn activiteiten, zijn biotechnologiebedrijven begonnen met het ontwikkelen van effectievere behandelingen voor AGA. Hier benchmarken we die biotechbedrijven, belichten we de meest innovatieve therapeutische strategieën en/of die met wetenschappelijk bewijs, en bespreken we veelbelovende stappen die we in de toekomst kunnen overwegen.

medicamenteuze therapieën

Traditionele farmacologische benaderingen, zoals nutricosmetica, worden hier niet besproken. Medicamenteuze therapieën zijn nog steeds de meest onderzochte manier om AGA te behandelen, en ze werken door (i) de werking van androgenen te blokkeren of (ii) de haargroei te stimuleren door ofwel het begin van catagen te vertragen of anagene groei te bevorderen (Box 1). Dit is waarschijnlijk te wijten aan het gevestigde effect van dihydrotestosteron (DHT) op de omzetting van terminaal haar in geminiaturiseerd vellushaar via progressieve verkorting van anagene [

Wijting DA

Haarverlies bij mannelijk patroon: huidig begrip.

]. Andere geneesmiddelen die zich richten op verschillende fasen van de haarcyclus (bijv. exogeen en ketogeen) kunnen echter voordelig zijn bij haaruitval (anagene effluvium) en bij haaruitval (telogene effluvium).

Box 1

Biotechs over het stimuleren van groei

Embryonaal geconserveerde signaalroutes die consistent zijn geassocieerd met haarcyclusregulatie en trichogeniciteit zijn Wingless (Wnt), Sonic hedgehog (Shh), Hairy en versterker van split 1 (Hes1), fibroblastgroeifactor 7 (FG7) en keratinocytengroeifactor ( KGF). De Wnt / β-catenine-signaleringsroute speelt een sleutelrol in de haarmorfogenese en cyclus tijdens zowel het embryonale stadium als het volwassen leven. Daarom is farmacologische activering van de Wnt / β-catenine-signalering lange tijd onderzocht om haarregeneratie te bevorderen. Samumed (nu Biosplice) was het eerste bedrijf dat een actuele oplossing ontwikkelde voor Wnt-signaleringsactivering in de kalende hoofdhuid. Biosplice wist in 12 $ 2018 miljard te waarderen, maar eerder dit jaar, na afronding van een fase 3 klinische studie, annuleerde Biosplice dalosirvat van klinische ontwikkeling.

Interessant is dat er onbedoeld andere haargroeistimulatoren zijn ontdekt. De rol van prostaglandinen in de haargroei werd bijvoorbeeld ontdekt bij patiënten met glaucoom die een behandeling met latanoprost en bimatoprost [synthetische prostamide (PG)F2α-analogen] ondergingen en die een langere wimpers en een groter aantal wimpers vertoonden [

13.

Johnstone MA

Hypertrichose en verhoogde pigmentatie van wimpers en aangrenzend haar in het gebied van de ipsilaterale oogleden van patiënten die werden behandeld met unilaterale topische latanoprost.

]. Bimatoprost, op de markt gebracht door Allergan (nu AbbVie), is door de FDA goedgekeurd voor wimperhypotrichose, maar wacht op klinische validatie voor AGA. Evenzo onderzoekt Dermaliq Therapeutics een actuele formulering (DLQ01) die PGE2 bevat.

Een andere onbedoelde ontdekking deed zich voor tijdens preklinische studies die de inflammatoire rol van osteopontine bij atherosclerose vaststelden. Muizen die waren geïnjecteerd met een osteopontine-gemodificeerd eiwit vertoonden verhoogde haargroei. Op basis van deze bevinding werd in 2011 een Zweeds biotechbedrijf, Follicum, opgericht, maar de behandeling met FOL-005 werd stopgezet na een fase 2-studie in 2021.

Farmacologische remming van catagene drivers is een andere benadering om de haargroei te stimuleren. Hope Medicine test een antilichaam dat de prolactinereceptor blokkeert, omdat prolactine catagen bevordert.

14.

Foitzik K.
et al.

Prolactine en zijn receptor komen tot expressie in het epitheel van de haarzakjes van de muis, vertonen haarcyclusafhankelijke expressie en induceren catagen.

15.

Foitzik K.
et al.

Haarzakjes op de menselijke hoofdhuid zijn zowel een doelwit als een bron van prolactine, dat dient als een autocriene en/of paracriene promotor van door apoptose aangedreven haarzakjesregressie.

]. Klinische testen zijn aan de gang met hoge verwachtingen omdat dit antilichaam bijna het aantal terminale haren in oude stompstaartmakaken verdubbelde met een behandeling van 6 maanden.

De meest onderzochte behandelingsroute is blokkering van androgeensignalering. De systemische off-target effecten van DHT-blokkering hebben echter geleid tot het ontwerp van antiandrogene benaderingen die zich lokaal richten op de androgeenreceptor (AR) in de kalende hoofdhuid. Moogene Medi is het eerste bedrijf dat de CRISPR/Cas9-genbewerkingstechnologie gebruikt om de SRD5A2 gen dat codeert voor steroïde 5-alpha-reductase 2, een enzym dat verantwoordelijk is voor het omzetten van testosteron in DHT. De aanpak maakt gebruik van nanoliposoom-microbellen-conjugaten die het Cas9-eiwit bevatten en een gids-RNA-targeting SRD5A2. Directe aflevering van Cas9/single-guide RNA zou de DHT-effecten op HF's die miniaturisatie ondergaan, kunnen verminderen [

Ryu JJ
et al.

Door echografie geactiveerde deeltjes als CRISPR/Cas9-toedieningssysteem voor androgene alopecia-therapie.

]. Maar systemen voor het bewerken van genen stuiten nog steeds op problemen met veiligheid, levering en off-target. OliX Pharmaceuticals voert klinische onderzoeken uit naar de lokale behandeling OLX104. OLX104 is een celdoordringende asymmetrische kleine interferentie RNA-platformtechnologie die zich richt op de expressie van SRD5A1, SRD5A2 en AR. Deze strategie profiteert van de selectie van meerdere doelwitten voor een efficiënte androgeenblokkade in de hoofdhuid en heeft verminderde off-target-effecten aangetoond.

In Tabel 1, vatten we opkomende bedrijven samen die therapieën voor AGA onderzoeken. Op geneesmiddelen gebaseerde therapieën, die relevant zijn in de vroege stadia van de ontwikkeling van alopecia, zijn snel overgegaan in klinische proeven, hebben fondsen geworven en hebben geleid tot krachtige biotech-activiteiten, maar ze hebben een beperkte effectiviteit in latere stadia van openlijke haaruitval.

Tabel 1Biotechbedrijven ontwikkelen baanbrekende therapieën voor AGAⁱⁱ^,ⁱⁱⁱ^,

Bedrijven waarvan de klinische proeven faalden of waarvan de producten volledig onbekend waren, werden niet opgenomen. J, ja; N, nee.

Celgebaseerde therapieën

In de afgelopen tien jaar hebben vorderingen op het gebied van stamcelbiologie en weefselmanipulatie geleid tot onderzoek naar nieuwe strategieën om haaruitval te behandelen. Zowel onderzoekers als investeerders zijn zich nu meer bewust van de kracht van regeneratieve geneeskunde om HF's te verjongen of zelfs te klonen (dwz bio-engineering van mini-organen voor transplantatie om een onbeperkt aantal HF's te verkrijgen).

De HF-verjongingsbenadering (dwz het herstellen van geminiaturiseerde HF's terug naar cyclische terminale HF's) en regeneratie (dwz het induceren van HF-neogenese) is gebruikt om het signaleringscentrum te herstellen dat haarvorming en cyclus reguleert – de dermale papilla (DP). Het bedrijf HairClone ontwikkelt een op autologe DP-cellen gebaseerde therapie om geminiaturiseerde HF's te verjongen. Er is een methodologie ontwikkeld om specifiek androgeenresistente DP-cellen te selecteren uit een in vitro cultuur en om ze op de kalende hoofdhuid te injecteren. De procedure zal naar verwachting HF-miniaturisatie redden bij herhaalde behandelingen met androgeenresistente DP-cellen. Opmerkelijk is dat HairClone ook de eerste HF-biobank heeft opgericht, waarbij de cryopreservatie van de HF's van patiënten, terwijl ze gezond zijn, wordt voorgesteld voor gebruik in regeneratieve behandelingen jaren later. Hoewel de werkzaamheid van HF-cryopreservatie en DP-celtherapie nog niet is gevalideerd, heeft de bedrijfsbenadering van HairClone patiënten en clinici betrokken bij een prospectieve therapie die haar eigen bedrijfsmodel en onderzoek voedt. Een ander bedrijf dat een autologe celtherapie ontwikkelt om de dikte en groei van haarvezels die miniaturisatie ondergaan te verjongen, is RepliCel Life Sciences.. Hier is het concept om androgeenongevoelige dermal sheath cup-cellen (DSCC's) in de hoofdhuid af te leveren om de normale HF-cyclus te herstellen. Het RCH-01-product bestaat uit een groot aantal DSCC's die zijn opgehaald uit de occipitale HF's van de patiënt en uitgebreid in vitro.

Een ander op DP-cellen gebaseerd product is EPI-001 van Epibiotech. Het doel van die inspanning is om een 'off-the-shelf' allogene therapie te ontwikkelen, waarbij gebruik wordt gemaakt van de immuunbevoorrechte eigenschap die is gerapporteerd voor DP's (dwz niet-zelf-DP-cellen worden getolereerd zonder een inflammatoire immuunrespons op te wekken) [

Effectieve en economische celtherapie voor haarregeneratie.

]. De voordelen zijn geen vereiste voor de eigen HF's van de patiënt en de onbeperkte voorraad donor-DP-cellen.

Andere benaderingen zijn in ontwikkeling die tot doel hebben de 'heilige graal' van haarklonen te bereiken, onafhankelijk van de leeftijd, het geslacht of het ziektestadium van de patiënt. TissUse is een Duits biotechbedrijf dat een Smart Hair Transplant-technologie heeft ontwikkeld. Neopapillae, HF-equivalenten gegenereerd in vitro, worden ingebed in huidbioprints van volledige dikte om microfollikels te produceren voor transplantatie bij patiënten. Stemson Therapeutics heeft een preklinische celtherapie ontwikkeld met behulp van op iPSC gebaseerde technologie die, na herprogrammering van somatische cellen van de patiënt (bijvoorbeeld huidcellen) in iPSC's, vervolgens geëxpandeerde iPSC's omzet in folliculogenesecellen. Deze technologie is aangepast op basis van bevindingen in het Terskikh-laboratorium die de moleculaire en cellulaire mechanismen ophelderden die ten grondslag liggen aan zelfvernieuwing en differentiatie en leidde tot de ontdekking van een proces dat menselijke iPSC's omzet in DP-cellen [

Pinto A.
Terskikh AV

De opkomst van geïnduceerde pluripotente stamcelbenadering van haarherstel.

Ten slotte heeft een biotech-startup uit Silicon Valley, dNovo, een aanpak ontwikkeld die vet of bloedcellen die bij patiënten zijn verzameld, rechtstreeks herprogrammeert (dwz de pluripotentie-inductiestap overslaat) in haarstamcellen die in de hoofdhuid kunnen worden geïnjecteerd.

Talrijke biotechs maar weinig strategieën

Ondanks het aantal opkomende biotechbedrijven dat zich volledig inzet voor het ontwikkelen van een efficiënte therapie voor AGA, zijn alle benaderingen gebaseerd op twee concepten: (i) om het effect van androgenen op HF-miniaturisatie te verminderen of (ii) om DP (of geïnduceerde DP- zoals cellen) om HF's te verjongen/regenereren.

Voor degenen die op zoek zijn naar de ultieme remedie tegen haaruitval, ontbreken nog steeds innovatieve omkerende strategieën (dwz die de haargroei herstarten). Waar is het veld nu? Cellulaire herprogrammeringsbenaderingen worden steeds veelbelovender, maar deze methodologie bevindt zich in een onvolwassen stadium en heeft veiligheids- en leveringsproblemen. HF-bio-engineering (functionele HF's die in het laboratorium zijn gekweekt door middel van weefselmanipulatiemethodologieën) is de afgelopen jaren aanzienlijk vooruitgegaan, maar de toepasbaarheid ervan is verre van klinisch en esthetisch aantrekkelijk. De architectonische en functionele complexiteit van dit mini-orgel maakt het aanzienlijk moeilijker om te reconstrueren dan andere grotere orgels. Bevindingen van diermodellen zijn bemoedigend [

Takagi R.
et al.

Bio-engineering van een 3D integumentair orgaansysteem van iPS-cellen met behulp van een in vivo transplantatiemodel.

Kageyama T.
et al.

Herprogrammering van driedimensionale micro-omgevingen voor in vitro inductie van haarzakjes.

10.

Abaci HE
et al.

Weefselmanipulatie van menselijke haarzakjes met behulp van een biomimetische ontwikkelingsbenadering.

], maar menselijke specificiteiten hebben de vertaling ervan naar de klinische praktijk beperkt [

11.

Castro AR
et al.

De opkomende kracht van menselijke cellulaire versus muismodellen in translationeel haaronderzoek.

Slotopmerkingen

Tegenwoordig zullen snellere time-to-market farmacologische benaderingen in de eerste plaats voldoen aan de groeiende behoeften van de AGA-markt. Om het marktaandeel te maximaliseren, zouden biotechbedrijven ervoor kunnen kiezen om zowel snellere op medicijnen gebaseerde als langzamere op cellen gebaseerde therapieën te ontwikkelen.

Belangrijk is dat direct-to-consumer (DTC) medische behandeling tegenwoordig de trend op de markt is, en belanghebbenden op het gebied van haaruitval moeten hier rekening mee houden. Patiënten met AGA zoeken naar handigere en meer kosteneffectieve oplossingen voor preventieve zelfscreening en zelfbehandeling, en dit zal van invloed zijn op de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor haarverlies. Hoewel complexere therapeutische oplossingen een business-to-consumer-strategie kunnen vereisen, waarbij patiënten met AGA regelmatig klinische centra bezoeken om te worden gecontroleerd door een multidisciplinair team (clinici en biomedische ingenieurs), zullen DBC-therapieën niettemin blijven beantwoorden aan de toenemende vraag naar zelfmedicatie. consumentisme in de zorg en dienstverlening.

Omdat epigenetische veranderingen belangrijke determinanten zijn van postnatale fenotypes, stellen we ons voor dat cellulaire herprogrammering naar de inheemse hoofdhuid trichogene signalering de sleutel is tot genezing van haaruitval. Chemische herprogrammering van menselijke somatische cellen tot pluripotentie is onlangs onthuld [

12.

Guan J.
et al.

Chemische herprogrammering van menselijke somatische cellen tot pluripotente stamcellen.

], en andere op medicijnen gebaseerde therapieën die het HF-epigenoom resetten, kunnen in de toekomst ontstaan. Opmerkelijk is dat het tijdperk van digitalisering datamining en machine learning voor menselijke therapeutische doeleinden heeft geactiveerd. Digitale biotechbedrijven (bijv. Life Code) die genomics-, metabolomics- en epigenomics-gegevens stroomlijnen, zouden wel eens onverwachte therapeutische doelen en mogelijke oplossingen voor haaruitval kunnen onthullen.

Samengevat, er zullen in de toekomst voortdurend nieuwe therapeutische oplossingen ontstaan om te gedijen in de snelle AGA-markt, maar een definitieve remedie voor AGA in de komende jaren kan worden vertraagd door de typische kloof tussen nieuwe ontdekkingen en hun succesvolle klinische toepassing, tenzij een ongeplande therapeutische benadering ontstaat.

Dankwoord

Dit werk werd ondersteund door FEDER-fondsen (Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional) via COMPETE 2020 (POCI; Programa Operacional Competividade e Internacionalização) en Portugal 2020 in het kader van het project 70201-SI I&DT EMPRESAS EM COPROMOÇÃO. EL werd ondersteund door CEECIND/00654/2020 subsidie van FCT – Fundação para a Ciência ea Tecnologia, IP

Belangenverstrekking

ARC is onderzoeksassistent bij Saúde Viável. EL is wetenschappelijk adviseur/consultant voor Saúde Viável, dat klinische behandelingen voor haaruitval levert. CP is de Chief Clinical Officer bij Insparya Hair Center.

Resources

Referenties

- Jablonski NG
De naakte waarheid.

Sci. Am. 2010; 302: 42-49
- Agaoglu E.
- et al.
Prevalentie van alopecia androgenetica met vroege aanvang en de relatie met levensstijl en voedingsgewoonten.

Ital. J. Dermatol. Venerol. 2021; 156: 675-680
Haarherstelchirurgie: uitdagingen en oplossingen.

Clin. Cosmet. Onderzoeken Dermatol. 2015; 8: 361-370
- Wijting DA
Haarverlies bij mannelijk patroon: huidig begrip.

Int. J. Dermatol. 1998; 37: 561-566
- Ryu JJ
- et al.
Door echografie geactiveerde deeltjes als CRISPR/Cas9-toedieningssysteem voor androgene alopecia-therapie.

Biomaterialen. 2020; 232119736
Effectieve en economische celtherapie voor haarregeneratie.

biomed. apotheker. 2022; 157113988
- Pinto A.
- Terskikh AV
De opkomst van geïnduceerde pluripotente stamcelbenadering van haarherstel.

plastiek. herbouw Surg. 2021; 148: 39S-46S
- Takagi R.
- et al.
Bio-engineering van een 3D integumentair orgaansysteem van iPS-cellen met behulp van een in vivo transplantatiemodel.

Wetenschap. Adv. 2016; 2e1500887
- Kageyama T.
- et al.
Herprogrammering van driedimensionale micro-omgevingen voor in vitro inductie van haarzakjes.

Wetenschap. Adv. 2022; 8: voeg4603 toe
- Abaci HE
- et al.
Weefselmanipulatie van menselijke haarzakjes met behulp van een biomimetische ontwikkelingsbenadering.

Nat. Commun. 2018; 9: 5301
- Castro AR
- et al.
De opkomende kracht van menselijke cellulaire versus muismodellen in translationeel haaronderzoek.

Stamcellen Transl. Med. 2022; 11: 1021-1028
- Guan J.
- et al.
Chemische herprogrammering van menselijke somatische cellen tot pluripotente stamcellen.

Natuur. 2022; 605: 325-331
- Johnstone MA
Hypertrichose en verhoogde pigmentatie van wimpers en aangrenzend haar in het gebied van de ipsilaterale oogleden van patiënten die werden behandeld met unilaterale topische latanoprost.

Ben J. Ophthalmol. 1997; 124: 544-547
- Foitzik K.
- et al.
Prolactine en zijn receptor komen tot expressie in het epitheel van de haarzakjes van de muis, vertonen haarcyclusafhankelijke expressie en induceren catagen.

Ben. J. Pathol. 2003; 162: 1611-1621
- Foitzik K.
- et al.
Haarzakjes op de menselijke hoofdhuid zijn zowel een doelwit als een bron van prolactine, dat dient als een autocriene en/of paracriene promotor van door apoptose aangedreven haarzakjesregressie.

Ben. J. Pathol. 2006; 168: 748-756

Artikel Info

Publicatiegeschiedenis

Online gepubliceerd: 18 januari 2023

publicatiefase:

In de pers, gecorrigeerd bewijs

Identificatie

DOI: https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2022.12.020

Auteursrechten

Gebruikerslicentie

Creative Commons Naamsvermelding – Niet-commercieel – Geen afgeleide producten (CC BY-NC-ND 4.0) |

Hoe u kunt hergebruiken Informatiepictogram

ScienceDirect

Bekijk dit artikel op ScienceDirect