Het potentieel van CRISPR om ziekten te voorkomen of te behandelen wordt algemeen erkend. Maar de genbewerkingstechnologie kan ook worden gebruikt als onderzoeksinstrument om ziekten te onderzoeken en te begrijpen.

Dat is het basisinzicht achter KSQ Therapeutics. Het bedrijf gebruikt CRISPR om genen in miljoenen cellen te veranderen. Door het effect te observeren van het in- en uitschakelen van individuele genen, kan KSQ hun rol bij ziekten als kanker ontcijferen. Het bedrijf gebruikt die inzichten om nieuwe behandelingen te ontwikkelen.

Dankzij deze aanpak kan KSQ de functie van elk gen in het menselijk genoom evalueren. Het werd ontwikkeld aan het MIT door mede-oprichter Tim Wang PhD '17 in de laboratoria van professoren Eric Lander en David Sabatini.

“Nu kunnen we naar elk afzonderlijk gen kijken, wat voorheen echt niet mogelijk was in een menselijk celsysteem, en daarom zijn er nieuwe aspecten van de biologie en ziekten te ontdekken, en sommige daarvan hebben klinische waarde”, zegt Sabatini. is tevens mede-oprichter.

De productpijplijn van KSQ omvat geneesmiddelen met kleine moleculen en celtherapieën die zich richten op genetische kwetsbaarheden die zijn geïdentificeerd uit hun experimenten met kanker- en tumorcellen. KSQ is van mening dat de op CRISPR gebaseerde methodologie het een vollediger inzicht in de ziektebiologie geeft dan andere farmaceutische bedrijven en daarmee een betere kans op het ontwikkelen van effectieve behandelingen voor kanker en andere complexe ziekten.

Een hulpmiddel om te ontdekken

De wetenschappelijke medeoprichters van KSQ hadden de functie van genen jarenlang bestudeerd voordat de vooruitgang in CRISPR hen ongeveer tien jaar geleden in staat stelde genomen nauwkeurig te bewerken. Ze herkenden onmiddellijk het potentieel van CRISPR om hen te helpen de rol van genen in de ziektebiologie te begrijpen.

Tijdens zijn PhD-werk ontwikkelden Wang en zijn medewerkers een manier om CRISPR op grote schaal te gebruiken, waarbij individuele genen in miljoenen cellen worden uitgeschakeld. Door de impact van die veranderingen in de loop van de tijd te observeren, konden de onderzoekers de functionaliteit van elk gen achterhalen. Als een cel stierf, wisten ze dat het gen dat ze uitschakelden essentieel was. In kankercellen konden de onderzoekers medicijnen toevoegen en kijken of het uitschakelen van een van de genen de resistentie tegen medicijnen beïnvloedde. Meer geavanceerde screeningmethoden leerden de onderzoekers hoe verschillende genen de tumorgroei remmen of stimuleren.

“Het is een hulpmiddel om de menselijke biologie op grote schaal te ontdekken, wat vóór CRISPR niet mogelijk was”, zegt Jonathan Weissman, medeoprichter van KSQ, hoogleraar biologie aan het MIT en lid van het Whitehead Institute. “Je kunt zoeken naar genen of mechanismen die vrijwel elk ziekteproces kunnen moduleren.”

Wang crediteert Sabatini voor het leiden van de commercialiseringsinspanningen, het spreken met investeerders en het samenwerken met MIT's Technology Licensing Office. Wang zegt ook dat het ecosysteem van MIT hem heeft geholpen bij het nadenken over het uit het laboratorium halen van de technologie.

“Door aan het MIT en in de omgeving van Cambridge te werken, werd de sprong naar commercialisering waarschijnlijk iets gemakkelijker gemaakt dan elders het geval zou zijn geweest”, zegt Wang. “Veel van de studenten zijn ondernemend, er is een rijke traditie, dus dat heeft mijn manier van denken rond commercialisering mede gevormd.”

Weissman had een complementaire, op CRISPR gebaseerde technologie ontwikkeld waarvan Wang en Sabatini wisten dat deze nuttig zou zijn voor het ontdekkingsplatform van KSQ. Rond 2015, toen de oprichters het bedrijf begonnen, brachten ze ook mede-oprichter William Hahn binnen, een lid van het Broad Institute of MIT en Harvard, een professor aan de Harvard Medical School, en de chief operating officer van de Dana-Farber Cancer Institute. Instituut.

Sindsdien heeft het bedrijf de methode van Wang verder ontwikkeld.

“Ze kunnen dit opschalen tot een niveau dat in geen enkel academisch laboratorium mogelijk is, zelfs niet in dat van David”, zegt Wang. "De cellijnen die ik voor mijn experimenten gebruikte, waren precies wat gemakkelijk te kweken was en wat zich in het laboratorium bevond, terwijl KSQ nadenkt over welke therapieën niet beschikbaar zijn bij bepaalde vormen van kanker en beslist welke ziekten moeten worden gevolgd."

De genevaluaties van KSQ omvatten tientallen miljoenen cellen. Het bedrijf zegt dat de gegevens die het verzamelt voorspellend zijn geweest voor eerdere successen en mislukkingen bij de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen kanker. Weissman vergelijkt de gegevens met “een routekaart voor het vinden van kwetsbaarheden bij kanker.”

"Kankers hebben al deze verschillende ontsnappingsroutes", zegt Weissman. “Dit is een manier om die vluchtroutes in kaart te brengen. Als het er te veel zijn, is het geen goed doelwit om achterna te gaan, maar als het er te weinig zijn, kun je nu beginnen met het ontwikkelen van therapieën om de ontsnappingsroutes te blokkeren.”

Van ontdekking tot impact

Het belangrijkste kandidaat-geneesmiddel van KSQ bevindt zich in preklinische ontwikkeling. Het richt zich op een DNA-reparatieroute die is geïdentificeerd met behulp van een bijgewerkte versie van Wang's techniek. Het medicijn zou meerdere eierstokkankers kunnen behandelen, evenals een ziekte die triple-negatieve borstkanker wordt genoemd. KSQ ontwikkelt momenteel ook een celtherapie om het vermogen van het immuunsysteem om tumoren te bestrijden te vergroten.

“Ik heb altijd gedacht dat de beste biotechbedrijven beginnen met informatie die andere mensen niet hebben”, zegt Sabatini. “Ik denk dat biotechbedrijven enige ontdekking moeten doen. Dat heeft ervoor gezorgd dat KSQ verschillende kanten op kon gaan.”

De oprichters zijn van mening dat KSQ hun aanpak al heeft gevalideerd en verdere interesse in het gebruik van CRISPR als onderzoeksinstrument heeft gestimuleerd.

“Er is veel belangstelling voor CRISPR als therapeutisch middel, en dat is een belangrijk aspect”, zegt Weissman. “Maar ik zou zeggen dat zowel bij de ontdekking als bij de therapie het gebruik van CRISPR net zo belangrijk zal zijn om de doelen te identificeren die je wilt bereiken om het ziekteproces te beïnvloeden. Je vermogen om genomen te manipuleren of medicijnen te maken, hangt af van het weten welke genen je wilt veranderen.”