Een multinationaal onderzoeksteam onder leiding van Dr. Adnan Sljoka (RIKEN), Prof. R. Scott Prosser (Univ. Van Toronto) in samenwerking met Dr. Duy Phuoc Tran en Prof. Akio Kitao (Tokyo Tech) en Prof. Roger K. Sunahara (Univ. Of California San Diego) heeft experimentele en computationele studies uitgevoerd, waarbij de belangrijkste stappen zijn onthuld die verband houden met de activering van de menselijke adenosine A2A-receptor (A2AR). A2AR is een lid van een superfamilie van receptoren die G-proteïnegekoppelde receptoren (GPCR's) (belangrijkste medicijndoelen) worden genoemd en die het G-proteïne inschakelen en celsignalering initiëren. Het onderzoeksteam ontdekte dat A2AR wordt vertegenwoordigd door ten minste twee inactieve conformaties en drie actieve conformaties waarvan de populaties afhankelijk zijn van liganden en activeringstoestanden van G-proteïne, en dat communicatie tussen receptor en G-proteïne belangrijk is voor activering en signalering. Deze studie zal naar verwachting onderzoekers in staat stellen een nieuw niveau van inzicht te bereiken in GPCR-activering en ziektemechanisme.
Achtergrond
GPCR's hebben invloed op bijna elk aspect van de menselijke fysiologie, waarbij 35% van alle goedgekeurde geneesmiddelen op GPCR's werken. In de meeste gevallen bevinden GPCR's zich in het plasmamembraan dat de cel omringt, terwijl het medicijn of ligand (zoals hormonen en neurotransmitters) dat op de GPCR inwerkt, zich bindt aan een extracellulaire pocket. Activering wordt vervolgens over de receptor getransduceerd, wat resulteert in complexering met eiwitten aan de binnenkant van de cel. Omdat input aan de buitenkant van de cel arriveert en signaleringsroutes in de cel initieert, maakt dit GPCR's bruikbaar in de farmacologie omdat het medicijn in veel gevallen de cel niet hoeft binnen te gaan. GPCRs-activeringen hebben echter betrekking op dynamische gebeurtenissen en belangrijke tussenliggende toestanden die optreden tussen het moment dat een ligand bindt en wanneer het G-eiwit wordt geactiveerd. Het vastleggen van conformationele dynamiek van GPCR's en de beschrijving van tussenliggende toestanden en de rol ervan bij activering en signalering is een enorme uitdaging geweest, die de vooruitgang bij het begrijpen van activeringsmechanismen van GPCR's heeft belemmerd.
Overzicht van onderzoeksresultaten
Met behulp van fluor-nucleaire magnetische resonantie (19F-NMR), wiskundige rigiditeitstheorie en moleculaire dynamica-simulaties, heeft het internationale onderzoeksteam het sleutelmechanisme ontdekt van de activering van de menselijke adenosine A2A-receptor (A2AR) terwijl deze door de signaleringsroute gaat. A2AR (ook bekend als cafeïnereceptor omdat het wordt gedeactiveerd door cafeïne) is een bekende GPCR die wordt verspreid in het zenuwstelsel, bloedplaatjes, immuuncellen, longen, hart en het vaatstelsel. A2AR-geneesmiddelen zijn ontwikkeld om wondgenezing, vaatziekten, waaronder atherosclerose, restenose en activering van bloedplaatjes, aan te pakken, naast ontstekingen en kanker. Het begrijpen van de functionele toestanden ervan geassocieerd met receptorsignalering kan dus nieuwe kansen opleveren in de farmacologie en algemeen begrip van GPCR-activeringsmechanismen. De onderzoekers concentreerden zich op het vertekenen van belangrijke conformationele toestanden van A2AR door het te complexeren met G-proteïne en verschillende liganden om signaaltransductie en receptoractivering beter te begrijpen. F-NMR toonde aan dat A2AR wordt vertegenwoordigd door ten minste twee inactieve conformaties en drie actieve conformaties die zijn geassocieerd met de signaleringsroute waarvan de populaties afhankelijk zijn van de betrokkenheid van liganden en G-eiwitinteracties (Fig2). Het onderzoeksteam gebruikte ook moleculaire dynamica-simulaties om een structuur te creëren van A2AR gebonden aan heterotrimeer G-proteïnecomplex (uitgevoerd door Kitao lab), waar rigiditeitstheoretische methoden van Sljoka een activeringsroute identificeerden waarbij A2AR communicatie initieert met het G-proteïne dat door de receptor gaat. ligandbindingsplaats en G-proteïne (Fig3). Gβγ-subeenheid werd ontdekt als een kritisch domein voor het vergemakkelijken van signalering en activering. Inzicht in het activeringsmechanisme en de functionele toestanden van A2AR-signalering kan nieuwe kansen bieden voor het ontdekken van geneesmiddelen.
Future Development
Hoewel de huidige studie een ongekende oplossing biedt van de belangrijkste functionele toestanden die verband houden met receptorsignalering, zullen toekomstige studies zich ongetwijfeld richten op andere sleuteldomeinen, waardoor een uitgebreider beeld van het activeringsproces wordt verkregen.
###
Over het Tokyo Institute of Technology
Tokyo Tech staat in de voorhoede van onderzoek en hoger onderwijs als de toonaangevende universiteit voor wetenschap en technologie in Japan. Tokyo Tech-onderzoekers blinken uit op gebieden variërend van materiaalkunde tot biologie, informatica en natuurkunde. Opgericht in 1881, herbergt Tokyo Tech meer dan 10,000 niet-gegradueerde en afgestudeerde studenten per jaar, die zich ontwikkelen tot wetenschappelijke leiders en enkele van de meest gewilde ingenieurs in de industrie. De Tokyo Tech-gemeenschap belichaamt de Japanse filosofie van 'monotsukuri', wat 'technisch vernuft en innovatie' betekent, en streeft ernaar een bijdrage te leveren aan de samenleving door middel van hoogwaardig onderzoek.
https: /
Coinsmart. Beste Bitcoin-beurs in Europa
Bron: https://bioengineer.org/conformational-equilibria-in-gpcrs-provides-critical-clues-about-activation-mechanisms/
