In het begin kan het moeilijk zijn om te zeggen wanneer een cel op de rand van zelfvernietiging staat.

Het lijkt erop dat het zijn gebruikelijke bezigheden blijft uitvoeren, namelijk het transcriberen van genen en het maken van eiwitten. De krachtige organellen, mitochondria genaamd, produceren plichtsgetrouw energie. Maar dan ontvangt een mitochondrion een signaal, en de doorgaans rustige eiwitten bundelen hun krachten om een ​​doodsmachine te vormen.

Met adembenemende nauwkeurigheid snijden ze de cel door. Binnen een paar uur ligt alles wat de cel had opgebouwd in puin. Een paar membraanbelletjes zijn het enige dat overblijft.

"Het is echt verbazingwekkend hoe snel en hoe georganiseerd het is," zei Aurora Nedelcu, een evolutiebioloog aan de Universiteit van New Brunswick die het proces in algen heeft bestudeerd.

Apoptose, zoals dit proces bekend staat, lijkt even onwaarschijnlijk als gewelddadig. En toch ondergaan sommige cellen deze verwoestende maar voorspelbare reeks stappen om zichzelf met opzet te doden. Toen biologen dit voor het eerst observeerden, waren ze geschokt toen ze ontdekten dat levende, strevende organismen een zelfgeïnduceerde dood aantroffen. En hoewel bleek dat apoptose voor veel meercellige wezens een essentiële creatieve kracht is, is het voor een bepaalde cel volkomen rampzalig. Hoe kan een gedrag dat resulteert in de plotselinge dood van een cel evolueren, laat staan ​​aanhouden?

De instrumenten voor apoptose zijn, zo hebben moleculair biologen ontdekt, merkwaardig wijdverspreid. En terwijl ze probeerden het moleculaire proces en de oorsprong ervan te begrijpen, ontdekten ze iets dat zelfs nog verrassender was: apoptose is terug te voeren op oude vormen van geprogrammeerde celdood die werden ondernomen door eencellige organismen – zelfs bacteriën – die het lijken te hebben ontwikkeld. als sociaal gedrag.

De bevindingen van één onderzoek, afgelopen najaar gepubliceerdsuggereren dat de laatste gemeenschappelijke voorouder van gist en mens – de eerste eukaryoot, of cel met een kern en mitochondriën – zo’n twee miljard jaar geleden al over de middelen beschikte die nodig waren om zichzelf te beëindigen. En ander onderzoek, inclusief een sleuteldocument dat afgelopen mei werd gepubliceerd, geeft aan dat toen dat organisme nog leefde, de geprogrammeerde celdood al miljoenen jaren oud was.

Sommige onderzoekers zijn van mening dat de oorsprong van de apoptose die in onze cellen wordt toegepast, terug te voeren is op het mitochondrion, dat merkwaardig genoeg centraal staat in het proces. Anderen vermoeden echter dat de oorsprong van celdood mogelijk ligt in een overeenkomst die lang geleden tussen onze voorouders en bacteriën is gesloten. Wat de route ook is, het nieuwe onderzoek brengt prikkelend bewijs naar voren dat geprogrammeerde celdood ouder kan zijn dan iemand zich realiseerde, en universeler kan zijn. Waarom wordt het leven zo achtervolgd door de dood?

Als de dood het plan is

Eind jaren vijftig deed de celbioloog Richard Lockshin raakte gefascineerd door wat er gebeurt met weefsels die een organisme niet langer nodig heeft. Hij werkte in het laboratorium van insectenexpert Carroll Williams aan de Harvard Universiteit, die 20,000 zijderupscocons uit Azië had gekocht; tegen de tijd dat ze bij het laboratorium aankwamen, was hun metamorfose begonnen. In elke cocon stierven de cellen van de zijderups af, zodat het wezen een zijdemot kon worden. Lockshin documenteerde vervolgens gerichte weefseldood in hun lichaam, wat hij ‘geprogrammeerde celdood’ noemde.

Rond dezelfde tijd, de Australische patholoog John Kerr richtte een elektronenmicroscoop op de cellen van rattenembryo's om een ​​soortgelijke ontdekking te doen. Terwijl het embryo zich ontwikkelde, werden er nieuwe cellen aan het lichaamsplan toegevoegd. Er stierven echter ook cellen. Het was geen ongeval en ook niet het gevolg van een blessure. Deze dood, die hij ‘apoptose’ noemde, was ‘een actief, inherent gecontroleerd fenomeen’, schreef Kerr. Bij de rattenembryo's was de dood het plan.

Onderzoekers die dit soort sterfgevallen observeerden, kwamen uiteindelijk tot een redelijke verklaring ervoor. Tijdens de ontwikkeling wordt een bol van snel delende cellen iets met vleugels en antennes, of vingers en tenen. Onderweg moeten sommige van die cellen de rest uit de weg gaan. Zelfs bij volwassenen was geprogrammeerde celdood wetenschappelijk zinvol. Ongezonde cellen – zoals cellen die DNA-schade oplopen – moeten zichzelf kunnen elimineren uit een meercellig lichaam, anders veroorzaken ze extra vernietiging van de cellen om hen heen. Onderzoekers ontdekten ook dat het mislukken van apoptose tot ziekte kon leiden, wat ook passend was. Bij kanker gebeurt dat niet bij een cel die had moeten sterven – een cel waarvan het DNA zoveel fouten bevat dat hij zichzelf had moeten verwijderen. Bij auto-immuunziekten en andere ziekten sterven cellen die niet zouden moeten sterven, en omgekeerd: cellen die zouden moeten sterven niet.

Deskundigen gingen er echter van uit dat deze vaardigheid uniek was voor meercellige organismen, die lichamen hadden die uit veel cellen bestonden waarvoor andere cellen konden sterven. Welk goed zou een eencellig organisme kunnen oogsten uit zijn eigen dood? De evolutie kon nauwelijks een gedrag bevorderen dat de drager ervan uit de genenpool verwijderde.

"Het leek niet logisch waarom iets zichzelf actief zou doden", zei hij Pierre Durand, een evolutiebioloog aan de Universiteit van de Witwatersrand in Zuid-Afrika.

Maar toen wetenschappers deze doodsprotocollen gedetailleerder schetsten, begonnen sommigen te beseffen dat eencellige eukaryoten vergelijkbare hulpmiddelen en capaciteiten hadden. In 1997 kwam een ​​team van onderzoekers onder leiding van de biochemicus Kai-Uwe Fröhlich gerapporteerde gistcellen zichzelf methodisch ontmantelen – het eerste bekende exemplaar van een “eencellige lagere eukaryoot” met de basismachinerie van geprogrammeerde celdood. Al snel sloten eencellige algen, protisten en andere schimmels zich aan bij de wezens die bekend stonden om hun zelf veroorzaakte dood.

Terwijl biologen probeerden te begrijpen hoe organismen dit vermogen konden ontwikkelen, werden ze gedwongen om met een andere vraag te worstelen: als geprogrammeerde celdood niet optrad bij meercelligheid, waar kwam het dan vandaan?

De tools voor de klus

Dit is wat er gebeurt als een eukaryote cel zichzelf tot de dood gedoemd heeft.

Eerst komt er een signaal dat het einde is gekomen. Als het van buiten de cel komt (als de omringende cellen hun buurman voor de dood hebben gemarkeerd) arriveert het signaal op het celoppervlak en bindt het een doodsreceptor, die de apoptose op gang brengt. Als het signaal van binnenuit de cel komt – als de reden voor de dood bijvoorbeeld schade aan het genoom is – begint het proces met de mitochondriën die zich tegen hun gastheercel keren.

In beide gevallen komen gespecialiseerde enzymen snel in actie. Sommige apoptotische factoren, zoals caspases bij dieren, kunnen elkaar activeren in een cascade van verrassende snelheid die een zwerm wordt en de celstructuren in linten snijdt. Daarna is het lot van de cel bezegeld.

“Er zijn veel wegen naar celdood”, zegt hij L. Aravind, een evolutiebioloog bij het National Center for Biotechnology Information. Ze eindigen allemaal met apoptotische enzymen en met fragmenten van eiwitten en DNA waar vroeger een cel zat.

Apoptose wordt zo streng gecontroleerd en zo wijdverbreid toegepast dat het moeilijk is om je niet af te vragen waar de mechanismen vandaan komen: zowel de onderdelen waaruit de machine bestaat, die op de eerste plaats moeten zijn gekomen, als de manier waarop ze samenwerken. Die nieuwsgierigheid is wat Szymon Kaczanowski dreef en Urszula Zielenkiewicz van de Poolse Academie van Wetenschappen tot een recente reeks experimenten. Ze wilden weten of apoptotische eiwitten van één eukaryoot zouden functioneren als ze zouden worden aangesloten op de apoptotische machine van een ver familielid. Als het proces nog steeds zou werken, dachten ze, dan moeten de functies van de enzymen – de manier waarop ze DNA in stukken snijden en in blokjes snijden of andere delen van de machinerie activeren – gedurende lange perioden grotendeels behouden zijn gebleven.

Het team ontwikkelde gistchimeren met apoptotische enzymen uit de hele eukaryotische wereld: van mosterdplanten, slijmzwammen, mensen en de parasiet die leishmaniasis veroorzaakt. Vervolgens induceerden de onderzoekers apoptose. Ze zagen dat veel van deze hersenschimmen zichzelf konden executeren, ongeacht de oorsprong van de eiwitten. Bovendien “blijven de verschillende kenmerken van apoptose vaak behouden”, zei Kaczanowski, waaronder DNA-breuk en condensatie van chromatine in de kern.

Ze vroegen zich ook af of bacteriële eiwitten de eukaryotische eiwitten zouden kunnen vervangen. Toen ze analoge eiwitgenen van een handvol bacteriën inbrachten, observeerde het team de geprogrammeerde dood bij sommige hersenschimmen, maar niet bij allemaal. Dat suggereerde dat de instrumenten voor zelf-geïnduceerde dood zelfs ouder waren dan de eukaryoten, concludeerden de onderzoekers.

Niet iedereen is het eens met hun interpretatie. Sommige van deze eiwitten, vooral degenen die DNA en eiwitten knippen, zijn gevaarlijk voor de cel, zei Aravind; een cel kan eenvoudigweg sterven vanwege de schade, in plaats van vanwege een apoptotisch proces.

Toch geloven Kaczanowski en Zielenkiewicz dat wat ze zien echte geprogrammeerde celdood is. En een van hun speculaties over waarom bacteriële genen zouden kunnen werken in eukaryoten sluit aan bij een idee waar biologen al tientallen jaren over praten.

De theorie heeft betrekking op het mitochondrion – een organel dat ooit een vrijlevende bacterie was. Het is de energieproducent van de cel. Het duikt ook keer op keer op in apoptoseroutes. Guido Kroemer, die de rol van mitochondriën bij apoptose bestudeert, noemde ze “de zelfmoordorganellen. '

‘Velen noemen het,’ zei Nedelcu, ‘de centrale beul van celdood.’

Een actie van binnenuit?

Het mitochondrion is onder de microscoop een mooi klein ding: een nette zuigtablet met daarin een labyrint van membranen. Het breekt suikers af om ATP te genereren, een molecuul waarvan de energie bijna elk cellulair proces aandrijft. We weten niet precies hoe deze in ons terecht is gekomen: de oorspronkelijke bacterie zou de prooi kunnen zijn geweest van onze eencellige voorouder en vervolgens op nog steeds mysterieuze wijze aan de spijsvertering zijn ontsnapt. Het zou een buurcel kunnen zijn geweest, die middelen deelde met onze voorouder totdat hun lot zo met elkaar verweven was dat hun lichamen één werden.

Wat de oorsprong ook is, het mitochondrion heeft zijn eigen kleine genoom, een overblijfsel uit de tijd van zijn onafhankelijkheid. Maar veel van zijn genen zijn verplaatst naar het genoom van de gastheer. In 2002 schreven Aravind en Eugene Koonin een oriëntatieblad gezien het idee dat eukaryoten mogelijk enkele van hun apoptosegenen uit het mitochondrion hebben gekregen. Dit kleine overblijfsel van een bacterie zou de bron kunnen zijn van sommige hulpmiddelen die eukaryotische cellen gebruiken om zichzelf te doden.

De genen voor apoptose deden Kaczanowski en Zielenkiewicz denken aan een wapenwedloop tussen een roofdier en zijn prooi. In hun nieuwe artikel speculeerden ze dat ze mogelijk een overblijfsel zouden kunnen zijn van de hulpmiddelen die een prooiorganisme, vermoedelijk de oorspronkelijke mitochondriale bacterie, heeft ontwikkeld om zichzelf te verdedigen.

Misschien werden apoptotische eiwitten, eenmaal gevangen in onze oude voorouder, een manier voor het mitochondrion om de gastheer te dwingen zijn gedrag te veranderen, zo luidt een hypothese verzameld door Durand en Grant Ramsey, een wetenschapsfilosoof. in een recensie ze publiceerden afgelopen juni. Of misschien zijn het de overblijfselen van een manier waarop het mitochondrion ervoor zorgde dat de gastheer er niet vanaf kon komen – een gif waarvoor alleen de mitochondriën het tegengif bezaten. Ergens onderweg werd het proces vastgelegd of getransformeerd door de gastheer, en een variant evolueerde naar de eigenlijke apoptose.

De zoektocht naar antwoorden over de oorsprong van eukaryote apoptose lijkt onderzoekers dieper de bacteriële wereld in te trekken. In werkelijkheid, sommigen vragen zich af of de antwoorden liggen in de reden waarom eencellige organismen zelfmoord plegen. Als een vorm van geprogrammeerde celdood ouder is dan meercellig leven – ouder zelfs dan eukaryoten – dan kan het begrijpen van waarom dit gebeurt in organismen zonder lichamen die er geen voordeel uit halen en geen mitochondriën die het proces versnellen misschien verklaren hoe dit allemaal begon.

Voor het welzijn van een geheel

Hier is één reden waarom een ​​eencellig organisme ervoor zou kiezen om te sterven: om zijn buren te helpen.

In de jaren 2000, toen Durand postdoctoraal onderzoeker was aan de Universiteit van Arizona, ontdekte hij iets intrigerends tijdens een experiment met eencellige eukaryote algen. Toen hij de algen de overblijfselen gaf van hun verwanten die waren gestorven door geprogrammeerde celdood, floreerden de levende cellen. Maar toen hij hen de overblijfselen van gewelddadig gedoode verwanten voerde, vertraagde de groei van de algen.

Geprogrammeerde celdood leek bruikbare hulpbronnen te creëren uit dode delen. Dit proces kon echter alleen de familieleden van de dode algen ten goede komen, ontdekte hij. "Het was eigenlijk schadelijk voor mensen van een andere soort", zei Durand. In 2022 komt er weer een onderzoeksgroep bevestigde de bevinding in een andere alg.

De resultaten verklaren mogelijk hoe celdood kan evolueren in eencellige wezens. Als een organisme wordt omringd door verwanten, kan de dood ervan voor voeding zorgen en daarmee het voortbestaan ​​van zijn familieleden bevorderen. Dat schept een opening voor natuurlijke selectie om de instrumenten voor zelfgeïnduceerde dood te selecteren.

Ook bacteriën zijn eencellig en kunnen onder hun verwanten leven. Kunnen ze ook sterven voor een groter goed? Er zijn aanwijzingen dat onder de juiste omstandighedenMet een virus geïnfecteerde bacteriën kunnen zichzelf doden om de verspreiding van ziekten tegen te gaan. Deze onthullingen hebben de manier veranderd waarop onderzoekers over geprogrammeerde celdood denken, en Aravind ontdekte dit onlangs nog een stukje van de puzzel.

Het gaat om eiwitregio's genaamd NACHT-domeinen, die voorkomen in sommige dierlijke apoptose-eiwitten. NACHT-domeinen bestaan ​​ook in bacteriën. In feite nemen de microben met de meeste NACHT-domeinen in het wild soms deel aan wat veel lijkt op meercellig leven, zei Aravind. Ze groeien in kolonies, waardoor ze bijzonder kwetsbaar zijn voor besmetting en vooral kunnen profiteren van elkaars zelfopoffering.

Aravinds collega Aäron Whiteley en zijn laboratorium aan de Universiteit van Colorado en zijn laboratorium uitgerust E. coli met NACHT-domeinen en kweekte ze in reageerbuizen. Vervolgens infecteerden ze de cellen met virussen. Opvallend genoeg ontdekten ze dat NACHT-dragende eiwitten nodig waren om een ​​vorm van geprogrammeerde celdood teweeg te brengen, waarbij geïnfecteerde cellen zichzelf zo snel doden dat de virussen zich niet meer konden vermenigvuldigen. Hun offer zou anderen om hen heen kunnen beschermen tegen infectie, zei Aravind.

Deze bewaarde domeinen vertellen volgens Aravind een verhaal van apoptotische oorsprong. “Je had al een kant-en-klaar celdoodapparaat dat in bepaalde bacteriën aanwezig was”, zei hij. Toen, op een gegeven moment, pikten sommige afstammingslijnen van eukaryote cellen deze toolkit op, waardoor cellen in meercellige organismen uiteindelijk een manier kregen om te sterven voor het grotere goed.

Hij gelooft niet langer dat het bewijsmateriaal erop wijst dat het mitochondrion de enige bacteriële bron van apoptose-eiwitten is. Het mitochondrion is het belangrijkste bacteriële overblijfsel dat nog steeds in de meeste eukaryotische cellen leeft, en 25 jaar geleden was het de logische kandidaat voor deze mysterieuze genen, zei hij. In de jaren daarna is echter nog iets anders duidelijk geworden: het mitochondrion was waarschijnlijk niet de enige.

De bacteriën in ons

Eukaryotische genomen, zo hebben onderzoekers zich geleidelijk gerealiseerd, dragen veel sporen van bacteriële genen, overblijfselen van een stille parade van andere wezens die hun sporen op ons hebben achtergelaten. Het kunnen symbionten zijn geweest, zoals het mitochondrion sprong in en uit van verschillende eukaryote lijnen, waarbij genen achterblijven. “We moeten ons nu realiseren dat deze situatie waarschijnlijk gedurende de gehele eukaryotische evolutie heeft voortgeduurd,” zei Aravind.

Genen die betrokken zijn bij apoptose kunnen afkomstig zijn van voormalige symbiotische partners die sindsdien zijn vertrokken. Of ze kunnen het resultaat zijn van horizontale genoverdracht – een proces dat ooit als zeldzaam werd beschouwd en nu als relatief wijdverspreid wordt beschouwd genen kunnen springen van het ene organisme naar het andere via processen die dat wel zijn wordt nog uitgewerkt. Pakketten met nuttige genen kunnen tussen levensrijken springen en blijven bestaan ​​in nieuwe organismen als de voordelen groot genoeg zijn.

Een van die voordelen lijkt, vreemd genoeg, geprogrammeerde zelfvernietiging te zijn.

Dit alles is belangrijk omdat het de verwarde realiteit onder de aandacht brengt die ten grondslag ligt aan de vlotte uitdrukking ‘survival of the fittest’. Evolutie werkt op verrassende manieren, en genen hebben vele doelen. Maar wat steeds duidelijker wordt, is dat een soort primitieve collectiviteit – en daarmee de georganiseerde zelfopofferingen door levende wezens – mogelijk miljarden jaren heeft geduurd voordat meercellig leven ontstond. Misschien zullen we, naarmate wetenschappers doorgaan met het ontrafelen van de oorsprong van celdood, een breder begrip vinden van waar de dood en het leven voor dienen.