Veroudering kan een ongereguleerd proces lijken: naarmate de tijd voortschrijdt, verzamelen onze cellen en lichamen onvermijdelijk deuken en deuken die disfuncties, mislukkingen en uiteindelijk de dood veroorzaken. In 1993 zette een ontdekking deze interpretatie van de gebeurtenissen echter op zijn kop. Onderzoekers vonden een mutatie in een enkel gen dat de levensduur van een worm verdubbelde; Uit daaropvolgend werk bleek dat verwante genen, die allemaal betrokken zijn bij de reactie op insuline, belangrijke regulatoren zijn van veroudering bij een groot aantal dieren, van wormen en vliegen tot mensen. De ontdekking suggereerde dat veroudering geen willekeurig proces is – specifieke genen reguleren het zelfs – en opende de deur voor verder onderzoek naar hoe veroudering op moleculair niveau verloopt.

Onlangs documenteerde een reeks artikelen een nieuwe biochemische route die veroudering reguleert, gebaseerd op signalen die worden doorgegeven tussen mitochondriën, de organellen die het best bekend staan ​​als de krachtcentrale van de cel. Bij het werken met wormen ontdekten de onderzoekers dat schade aan de mitochondriën in hersencellen een herstelreactie veroorzaakte die vervolgens werd versterkt, waardoor soortgelijke reacties in de mitochondriën in het hele lichaam van de worm op gang kwamen. Het effect van deze reparatieactiviteit was het verlengen van de levensduur van het organisme: de wormen met gerepareerde mitochondriale schade leefden 50% langer.

Bovendien stonden cellen in de kiemlijn – de cellen die eieren en sperma produceren – centraal in dit antiverouderingscommunicatiesysteem. Het is een bevinding die nieuwe dimensies toevoegt aan de vruchtbaarheidsproblemen die worden geïmpliceerd als mensen praten over ouder worden en hun ‘biologische klok’. Sommige bevindingen waren gemeld in Wetenschap Advances en anderen werden op de geplaatst wetenschappelijke preprint-server biorxiv.org in de herfst.

Het onderzoek bouwt voort op recent onderzoek dat dit suggereert mitochondriën zijn sociale organellen die met elkaar kunnen praten, zelfs als ze zich in verschillende weefsels bevinden. In wezen functioneren de mitochondriën als cellulaire walkietalkies, die berichten door het hele lichaam sturen die de overleving en levensduur van het hele organisme beïnvloeden.

“Het belangrijkste hier is dat er naast genetische programma’s ook een zeer belangrijke factor is om veroudering te reguleren, namelijk de communicatie tussen weefsels,” zei David Vilchez, die veroudering bestudeert aan de Universiteit van Keulen en niet betrokken was bij het nieuwe onderzoek.

De celbioloog Andrew Dilin ontdekte ongeveer tien jaar geleden de eerste aanwijzingen van dit nieuwe pad dat de levensduur reguleert. Hij was op jacht naar levensverlengende genen in... Caenorhabditis elegans wormen toen hij ontdekte dat genetische beschadiging van de mitochondriën het leven van de wormen met 50% verlengde.

Dat was onverwachts. Dillin had aangenomen dat defecte mitochondriën de dood zouden bespoedigen in plaats van het leven te verlengen; mitochondriën spelen immers een centrale rol in het functioneren van cellen. Maar om de een of andere reden dwong het verslechteren van de goede werking van de mitochondriën de wormen ertoe langer te leven.

Nog intrigerender was het feit dat beschadigde mitochondriën in het zenuwstelsel van de wormen leek het effect te veroorzaken. “Het zegt echt dat sommige mitochondriën belangrijker zijn dan andere”, zegt Dillin, die nu professor is aan de Universiteit van Californië, Berkeley. “De neuronen dicteren dit over de rest van het organisme, en dat was echt verrassend.”

Nu hebben Dillin en zijn team die bevinding uitgebreid door nieuwe details te ontdekken over hoe mitochondriën in de hersenen communiceren met cellen in het lichaam van de worm om het leven te verlengen.

Ten eerste moest hij begrijpen waarom schade aan de mitochondriën van de hersenen mogelijk een gunstig effect op het organisme zou kunnen hebben. Het proces van een mitochondrion voor het opwekken van energie vereist buitengewoon complexe moleculaire machines met tientallen verschillende eiwitdelen. Wanneer er iets misgaat, bijvoorbeeld wanneer sommige componenten ontbreken of verkeerd zijn gevouwen, activeren de mitochondriën een stressreactie, bekend als de ongevouwen eiwitreactie, die reparatie-enzymen levert om de complexen te helpen goed te assembleren en de mitochondriale functie te herstellen. Op deze manier houdt de ongevouwen eiwitreactie de cellen gezond.

Dillin verwachtte dat dit proces zich alleen zou ontvouwen in de neuronen met beschadigde mitochondriën. Toch merkte hij op dat cellen in andere weefsels van het lichaam van de worm ook herstelreacties aanzetten, ook al waren hun mitochondriën intact.

Het is deze reparatieactiviteit die ervoor zorgde dat de wormen langer leefden. Net zoals wanneer je regelmatig een auto naar een monteur brengt, leek de ontvouwde eiwitreactie de cellen in goede staat te houden en te functioneren als anti-verouderingsdetaillering. Wat mysterieus bleef, was hoe deze ontvouwde eiwitreactie werd gecommuniceerd naar de rest van het organisme.

Na enig onderzoek ontdekte het team van Dillin dat de mitochondriën in gestresste neuronen blaasjes gebruikten – belachtige containers die materialen door de cel of tussen cellen verplaatsen – om een ​​signaal genaamd Wnt voorbij de zenuwcellen naar andere cellen in het lichaam te transporteren. Biologen wisten al dat Wnt een rol speelt bij het opzetten van het lichaamspatroon tijdens de vroege embryonale ontwikkeling, waarbij het ook herstelprocessen zoals de ontvouwen eiwitreactie in gang zet. Maar hoe kan Wnt-signalering, wanneer ingeschakeld bij een volwassene, voorkomen dat het embryonale programma wordt geactiveerd?

Dillin vermoedde dat er een ander signaal moest zijn waarmee Wnt interageerde. Na verder onderzoek ontdekten de onderzoekers dat een gen dat tot expressie komt in de mitochondriën van de kiembaan – en in geen enkele andere mitochondriën – de ontwikkelingsprocessen van Wnt kan onderbreken. Dat resultaat deed hem dat vermoeden kiembaancellen spelen een cruciale rol bij het doorgeven van het Wnt-signaal tussen het zenuwstelsel en weefsels in de rest van het lichaam.

"De kiembaan is hiervoor absoluut essentieel", zei Dillin. Het is echter niet duidelijk of de mitochondriën in de kiembaan als versterkers fungeren, het signaal van de mitochondriën van de hersenen ontvangen en naar andere weefsels verzenden, of dat de ontvangende weefsels ‘luisteren’ naar signalen uit beide bronnen.

Hoe dan ook, de sterkte van het kiembaansignaal reguleert de levensduur van het organisme, zei Dillin. Naarmate een worm ouder wordt, neemt de kwaliteit van zijn eitjes of sperma af – wat wij het tikken van een biologische klok noemen. De achteruitgang wordt ook weerspiegeld in het veranderende vermogen van de geslachtscellen om signalen van de mitochondriën van de hersenen over te brengen, suggereerde hij. Naarmate de worm ouder wordt, zendt zijn kiembaan het reparatiesignaal minder effectief uit, waardoor ook zijn lichaam achteruit gaat.

Wetenschappers weten nog niet of deze bevindingen van toepassing zijn op mensen en hoe we ouder worden. Toch is de hypothese logisch vanuit een breder evolutionair standpunt, zei Dillin. Zolang de geslachtscellen gezond zijn, zenden ze pro-overlevingssignalen uit om ervoor te zorgen dat hun gastheerorganisme overleeft om zich voort te planten. Maar naarmate de kwaliteit van de geslachtscellen afneemt, is er geen evolutionaire reden om de levensduur verder te verlengen; vanuit het perspectief van de evolutie bestaat het leven om zichzelf te reproduceren.

Het feit dat mitochondriën met elkaar kunnen praten lijkt misschien enigszins alarmerend, maar er is een verklaring. Lang geleden waren mitochondriën vrijlevende bacteriën die hun krachten bundelden met een ander type primitieve cel om samen te werken in wat onze moderne complexe cellen zouden worden. Hun vermogen om te communiceren is dus waarschijnlijk een overblijfsel van de vrijlevende bacteriële voorouder van de mitochondriën.

“Dit kleine dingetje dat al miljarden jaren in de cellen zit, heeft nog steeds zijn bacteriële oorsprong”, zegt Dillin. En als zijn onderzoek naar wormen stand houdt bij complexere organismen zoals mensen, is het mogelijk dat je mitochondriën het nu over jouw leeftijd hebben.