15 sep 2022 (Nanowerk Nieuws) In de afgelopen twee jaar heeft machinaal leren een revolutie teweeggebracht in de voorspelling van de eiwitstructuur. Nu, drie kranten in Wetenschap beschrijven een soortgelijke revolutie in eiwitontwerp. In de nieuwe artikelen laten biologen van de University of Washington School of Medicine zien dat machine learning kan worden gebruikt om eiwitmoleculen veel nauwkeuriger en sneller te maken dan voorheen mogelijk was. De wetenschappers hopen dat deze vooruitgang zal leiden tot veel nieuwe vaccins, behandelingen, hulpmiddelen voor het afvangen van koolstof en duurzame biomaterialen. "Eiwitten zijn fundamenteel in de biologie, maar we weten dat alle eiwitten die in elke plant, elk dier en elke microbe worden aangetroffen, veel minder dan één procent uitmaken van wat mogelijk is. Met deze nieuwe softwaretools zouden onderzoekers in staat moeten zijn om oplossingen te vinden voor langdurige uitdagingen op het gebied van geneeskunde, energie en technologie”, zegt senior auteur David Baker, hoogleraar biochemie aan de University of Washington School of Medicine en ontvanger van een doorbraak in 2021. Prijs in Life Sciences. Eiwitten die zijn ontworpen met een ultrasnelle softwaretool genaamd ProteinMPNN, vouwen veel eerder op zoals bedoeld. (Afbeelding: Ian Haydon) Eiwitten worden vaak de 'bouwstenen van het leven' genoemd omdat ze essentieel zijn voor de structuur en functie van alle levende wezens. Ze zijn betrokken bij vrijwel elk proces dat plaatsvindt in cellen, inclusief groei, deling en herstel. Eiwitten zijn opgebouwd uit lange ketens van chemicaliën die aminozuren worden genoemd. De volgorde van aminozuren in een eiwit bepaalt de driedimensionale vorm. Deze ingewikkelde vorm is cruciaal voor het functioneren van het eiwit. Onlangs hebben krachtige algoritmen voor machine learning, waaronder: AlphaFold en RoseTTAFoud zijn getraind om de gedetailleerde vormen van natuurlijke eiwitten te voorspellen, uitsluitend op basis van hun aminozuursequenties. Machine learning is een vorm van kunstmatige intelligentie waarmee computers kunnen leren van gegevens zonder expliciet te worden geprogrammeerd. Machine learning kan worden gebruikt om complexe wetenschappelijke problemen te modelleren die voor mensen te moeilijk te begrijpen zijn. Om verder te gaan dan de eiwitten die in de natuur worden aangetroffen, hebben de teamleden van Baker de uitdaging van eiwitontwerp in drie delen opgesplitst en voor elk daarvan nieuwe softwareoplossingen gebruikt. Eerst moet er een nieuwe eiwitvorm worden gegenereerd. In een paper gepubliceerd op 21 juli in het tijdschrift Wetenschap ("Steiger eiwitfunctionele sites met behulp van deep learning"), toonde het team aan dat kunstmatige intelligentie op twee manieren nieuwe eiwitvormen kan genereren.
AI-gehallucineerde symmetrische ringen. (Afbeelding: Ian Haydon) De eerste, genaamd "hallucinatie", is verwant aan DALL-E of andere generatieve AI-tools die output produceren op basis van eenvoudige prompts. De tweede, genaamd "inpainting", is analoog aan de autocomplete-functie die in moderne zoekbalken wordt gevonden. Ten tweede bedacht het team om het proces te versnellen een nieuw algoritme voor het genereren van aminozuursequenties. Beschreven in het nummer van 15 september van: Wetenschap ("Robuust op deep learning gebaseerd ontwerp van eiwitsequenties met behulp van ProteinMPNN"), draait deze softwaretool, ProteinMPNN genaamd, in ongeveer een seconde. Dat is meer dan 200 keer sneller dan de vorige beste software. De resultaten zijn superieur aan eerdere tools en de software vereist geen deskundige aanpassingen om te worden uitgevoerd. “Neurale netwerken zijn makkelijk te trainen als je veel data hebt, maar met eiwitten hebben we niet zoveel voorbeelden als we zouden willen. We moesten naar binnen gaan en vaststellen welke kenmerken in deze moleculen het belangrijkst zijn. Het was een beetje vallen en opstaan”, zegt projectwetenschapper Justas Dauparas, een postdoctoraal onderzoeker aan het Institute for Protein Design Third. met waren waarschijnlijk te vouwen in de beoogde vormen. “Software voor het voorspellen van eiwitstructuren is een deel van de oplossing, maar kan zelf niets nieuws bedenken”, legt Dauparas uit. "ProteinMPNN is voor eiwitontwerp wat AlphaFold was voor het voorspellen van de eiwitstructuur", voegde Baker toe. In een ander artikel dat verschijnt in Wetenschap 15 sept. ("Hallucinerende symmetrische eiwitsamenstellingen"), bevestigde een team van het Baker-lab dat de combinatie van nieuwe machine learning-tools op betrouwbare wijze nieuwe eiwitten zou kunnen genereren die in het laboratorium functioneerden.
Detail van een eiwit ontworpen met behulp van ProteinMPNN. (Afbeelding: Ian Haydon) "We ontdekten dat eiwitten gemaakt met behulp van ProteinMPNN veel meer kans hadden om op te vouwen zoals bedoeld, en we konden zeer complexe eiwitassemblages maken met deze methoden", zei projectwetenschapper Basile Wicky, een postdoctoraal onderzoeker aan het Institute for Protein Ontwerp. Onder de nieuwe eiwitten die werden gemaakt, bevonden zich ringen op nanoschaal waarvan de onderzoekers denken dat ze onderdelen kunnen worden voor aangepaste nanomachines. Elektronenmicroscopen werden gebruikt om de ringen te observeren, die een diameter hebben die ongeveer een miljard keer kleiner is dan die van een maanzaad. “Dit is het allereerste begin van machine learning in eiwitontwerp. De komende maanden zullen we werken aan het verbeteren van deze tools om nog meer dynamische en functionele eiwitten te creëren”, aldus Baker.
AI-gehallucineerde symmetrische ringen. (Afbeelding: Ian Haydon) De eerste, genaamd "hallucinatie", is verwant aan DALL-E of andere generatieve AI-tools die output produceren op basis van eenvoudige prompts. De tweede, genaamd "inpainting", is analoog aan de autocomplete-functie die in moderne zoekbalken wordt gevonden. Ten tweede bedacht het team om het proces te versnellen een nieuw algoritme voor het genereren van aminozuursequenties. Beschreven in het nummer van 15 september van: Wetenschap ("Robuust op deep learning gebaseerd ontwerp van eiwitsequenties met behulp van ProteinMPNN"), draait deze softwaretool, ProteinMPNN genaamd, in ongeveer een seconde. Dat is meer dan 200 keer sneller dan de vorige beste software. De resultaten zijn superieur aan eerdere tools en de software vereist geen deskundige aanpassingen om te worden uitgevoerd. “Neurale netwerken zijn makkelijk te trainen als je veel data hebt, maar met eiwitten hebben we niet zoveel voorbeelden als we zouden willen. We moesten naar binnen gaan en vaststellen welke kenmerken in deze moleculen het belangrijkst zijn. Het was een beetje vallen en opstaan”, zegt projectwetenschapper Justas Dauparas, een postdoctoraal onderzoeker aan het Institute for Protein Design Third. met waren waarschijnlijk te vouwen in de beoogde vormen. “Software voor het voorspellen van eiwitstructuren is een deel van de oplossing, maar kan zelf niets nieuws bedenken”, legt Dauparas uit. "ProteinMPNN is voor eiwitontwerp wat AlphaFold was voor het voorspellen van de eiwitstructuur", voegde Baker toe. In een ander artikel dat verschijnt in Wetenschap 15 sept. ("Hallucinerende symmetrische eiwitsamenstellingen"), bevestigde een team van het Baker-lab dat de combinatie van nieuwe machine learning-tools op betrouwbare wijze nieuwe eiwitten zou kunnen genereren die in het laboratorium functioneerden.
Detail van een eiwit ontworpen met behulp van ProteinMPNN. (Afbeelding: Ian Haydon) "We ontdekten dat eiwitten gemaakt met behulp van ProteinMPNN veel meer kans hadden om op te vouwen zoals bedoeld, en we konden zeer complexe eiwitassemblages maken met deze methoden", zei projectwetenschapper Basile Wicky, een postdoctoraal onderzoeker aan het Institute for Protein Ontwerp. Onder de nieuwe eiwitten die werden gemaakt, bevonden zich ringen op nanoschaal waarvan de onderzoekers denken dat ze onderdelen kunnen worden voor aangepaste nanomachines. Elektronenmicroscopen werden gebruikt om de ringen te observeren, die een diameter hebben die ongeveer een miljard keer kleiner is dan die van een maanzaad. “Dit is het allereerste begin van machine learning in eiwitontwerp. De komende maanden zullen we werken aan het verbeteren van deze tools om nog meer dynamische en functionele eiwitten te creëren”, aldus Baker.
