노스웨스턴 대학교 연구자들은 가려운 두드러기와 눈물에서부터 호흡곤란, 심지어 사망에 이르기까지 심각도가 다양한 알레르기 반응을 예방하기 위한 최초의 선택적 치료법을 개발했습니다.

새로운 치료법을 개발하기 위해 연구자들은 알레르기 반응을 담당하는 특정 면역 세포(비만 세포라고 함)를 차단할 수 있는 항체로 나노입자를 장식했습니다. 나노입자는 또한 환자의 특정 알레르기에 해당하는 알레르기 항원을 운반합니다. 예를 들어 사람이 땅콩에 알레르기가 있는 경우 나노입자는 땅콩 단백질을 운반합니다.

이 2단계 접근 방식에서 알레르겐은 특정 알레르기를 담당하는 정확한 비만 세포와 결합한 다음 항체가 해당 세포만 차단합니다. 이러한 고도로 표적화된 접근법을 통해 전체 면역체계를 억제하지 않고도 특정 알레르기를 선택적으로 예방할 수 있는 치료법이 가능해졌습니다.

마우스 연구에서 이 치료법은 눈에 띄는 부작용을 일으키지 않고 알레르기 반응을 예방하는 데 100% 성공한 것으로 나타났습니다.

해당 연구는 오늘(16월 XNUMX일) 저널에 게재되었습니다. 자연 나노 기술. 이는 비만세포를 억제하여 특정 알레르기 항원에 대한 알레르기 반응을 예방하는 최초의 나노요법입니다.

연구를 주도한 Northwestern 대학의 Evan A. Scott은 “현재 비만 세포를 구체적으로 표적으로 삼을 수 있는 방법은 없습니다.”라고 말했습니다. “우리가 가지고 있는 것은 증상을 치료하기 위한 항히스타민제와 같은 약뿐이고, 그것들은 알레르기를 예방하지 못합니다. 이는 비만세포가 이미 활성화된 후에 히스타민의 효과를 중화합니다. 특정 알레르겐에 반응하는 비만 세포를 비활성화할 수 있는 방법이 있다면 아나필락시스와 같은 심각한 상황뿐만 아니라 계절성 알레르기와 같은 덜 심각한 반응에서도 위험한 면역 반응을 멈출 수 있습니다.”

충족되지 않은 가장 큰 수요는 생명을 위협할 수 있는 아나필락시스입니다. 특정 형태의 경구 면역요법이 어떤 경우에는 도움이 될 수 있지만, 현재 문제가 되는 음식이나 약물을 피하는 것 외에 그러한 반응을 지속적으로 예방할 수 있는 FDA 승인 치료 옵션은 없습니다. 그렇지 않으면 심각한 반응을 치료하기 위해 에피네프린과 같은 치료법이 제공됩니다. 그들을 막지 마십시오. 엄격하게 피해야 했던 음식을 식단에 지속적으로 다시 도입할 수 있게 해주는 안전하고 효과적인 음식 알레르기 치료법이 있다면 정말 좋지 않을까요?”

노스웨스턴 대학의 Bruce Bochner 박사, 알레르기 전문가이자 연구 공동 저자

Scott은 Northwestern McCormick School of Engineering의 Kay Davis 생의학 공학 교수이자 Simpson Querrey BioNanotechnology 연구소 및 International Institute for Nanotechnology의 회원입니다. Bochner는 Northwestern University Feinberg School of Medicine의 Samuel M. Feinberg 의학(알레르기 및 면역학) 명예 교수입니다. 이 논문의 첫 번째 저자는 Scott 연구실의 박사후 연구원인 Fanfan Du입니다. 그는 공동 첫 번째 저자인 Ph.D. Clayton Rische와 긴밀히 협력했습니다. Bochner와 Scott, Ph.D.인 Yang Li가 공동 멘토링한 후보자입니다. Scott 연구실의 후보자.

까다로운 목표

인체 전체의 거의 모든 조직에 위치하는 비만 세포는 주로 알레르기 반응을 담당하는 것으로 가장 잘 알려져 있습니다. 그러나 그들은 또한 혈류 조절 및 기생충 퇴치를 포함하여 몇 가지 다른 중요한 역할도 수행합니다. 따라서 알레르기 반응을 예방하기 위해 비만세포를 완전히 제거하는 것은 다른 유용하고 건강한 반응에 해를 끼칠 수 있습니다.

"일부 약물이 개발 중이지만 현재 비만세포를 억제하거나 제거하는 FDA 승인 약물은 없습니다."라고 Bochner는 말했습니다. “비만세포 활성화나 생존에 영향을 미칠 수 있는 약물은 비만세포 이외의 세포도 표적으로 삼고, 다른 세포에 영향을 미쳐 원치 않는 부작용을 일으키는 경향이 있기 때문에 이것이 어려웠습니다.”

이전 연구에서 Bochner는 비만 세포에서 고도로 선택적으로 발견되는 독특한 억제 수용체인 Siglec-6을 확인했습니다. 연구자들이 항체로 해당 수용체를 표적으로 삼을 수 있다면 비만세포를 선택적으로 억제하여 알레르기를 예방할 수 있을 것입니다. 그러나 이 항체를 도입하는 것 자체는 부족했습니다.

Scott은 “효과가 있을 만큼 충분히 높은 농도의 항체를 얻는 것이 어려웠습니다.”라고 말했습니다. “우리는 나노입자를 사용하여 이러한 농도를 향상시킬 수 있는지 궁금했습니다. 나노입자에 고밀도의 항체를 담을 수 있다면 실용적으로 사용할 수 있을 것입니다.”

입자에 항체 붙이기

나노입자에 항체를 포장하기 위해 Scott과 그의 팀은 또 다른 과제를 극복해야 했습니다. 항체와 같은 단백질이 나노입자에 달라붙으려면 일반적으로 단백질을 펼치거나 변성시키는 화학적 결합을 형성하여 단백질의 생물학적 활성에 영향을 미쳐야 합니다. 이 문제를 우회하기 위해 Scott은 이전에 자신의 실험실에서 개발한 나노입자를 사용했습니다.

안정적인 표면을 가진 보다 표준적인 나노입자와 달리 Scott이 새로 개발한 나노입자는 다양한 용매와 단백질에 노출되면 독립적으로 방향을 바꿀 수 있는 동적 폴리머 사슬로 구성됩니다. 액체 용액에 넣으면 사슬은 물 분자와 유리한 정전기 상호 작용을 달성하도록 방향을 잡습니다. 그러나 단백질이 나노입자 표면에 닿으면 경계면에 있는 특정한 작은 폴리머 사슬이 방향을 바꾸어 단백질과 공유결합하지 않고도 단백질을 안정적으로 붙잡습니다. Scott 팀은 또한 단백질 표면의 발수 포켓이 안정적인 상호 작용의 핵심이라는 것을 발견했습니다.

표면에 결합하면 단백질은 일반적으로 변성되어 생체 활성을 잃습니다. Scott의 나노입자의 독특한 측면은 3차원 구조와 생물학적 기능을 유지하면서 효소와 항체를 안정적으로 결합할 수 있다는 것입니다. 이는 항-Siglec-6 항체가 비만세포 수용체에 대한 강한 친화성을 유지했음을 의미합니다. 나노입자 표면에 부착된 경우에도 마찬가지입니다.

Scott은 "이것은 독특하고 역동적인 표면입니다."라고 말했습니다. “표준적이고 안정적인 표면 대신 표면 화학을 전환할 수 있습니다. 그것은 필요에 따라 물과 단백질 모두와의 유리한 상호 작용을 극대화하기 위해 방향을 바꿀 수 있는 작은 폴리머 사슬의 화합물로 만들어졌습니다."

Scott 팀이 나노입자를 항체와 혼합했을 때 거의 100%의 항체가 특정 표적에 결합하는 능력을 잃지 않고 나노입자에 성공적으로 부착되었습니다. 그 결과 비만 세포를 표적으로 삼는 여러 개의 개별 항체가 조밀하게 포장되고 고도로 제어 가능한 양으로 표면을 사용하는 나노입자 기반 치료법이 탄생했습니다.

선택적 종료

누군가가 알레르기를 일으키기 위해서는 비만 세포가 해당 특정 알레르기 항원에 대한 항체, 특히 면역글로불린 E(IgE) 항체를 포착하고 표시합니다. 이를 통해 비만세포는 -; -에 반응합니다. 재노출 시 동일한 알레르기 항원.

"만약 당신이 땅콩 알레르기가 있고 과거에 땅콩에 반응을 보였다면, 당신의 면역 세포는 땅콩 단백질에 대한 IgE 항체를 만들고 비만 세포는 이를 수집했습니다"라고 Scott은 말했습니다. “이제 그들은 당신이 또 다른 땅콩을 먹기를 기다리고 있습니다. 그렇게 하면 몇 분 안에 반응할 수 있고, 반응이 충분히 강하면 아나필락시스를 일으킬 수 있습니다.”

특정 알레르기 항원에 반응하도록 비만 세포를 선택적으로 표적으로 삼기 위해 연구자들은 해당 알레르기 항원에 대한 IgE 항체를 운반하는 비만 세포에만 관여하도록 치료법을 설계했습니다. 나노입자는 단백질 알레르겐을 사용하여 비만 세포의 IgE 항체와 결합한 다음 항체를 사용하여 Siglec-6 수용체와 결합하여 비만 세포의 반응 능력을 차단합니다. 그리고 비만세포만이 Siglec-6 수용체를 나타내기 때문에 나노입자는 다른 세포 유형과 결합할 수 없습니다. 부작용을 효과적으로 제한하는 전략입니다.

Scott은 “원하는 어떤 알레르기 항원이라도 사용할 수 있으며 해당 알레르기 항원에 대한 반응을 선택적으로 차단하게 됩니다.”라고 말했습니다. “알레르겐은 일반적으로 비만 세포를 활성화합니다. 그러나 동시에 알레르겐이 결합하는 동시에 나노입자의 항체도 억제성 Siglec-6 수용체와 결합합니다. 이 두 가지 모순된 신호가 주어지면 비만 세포는 활성화되지 않아야 하고 해당 알레르기 항원을 그대로 두어야 한다고 결정합니다. 특정 알레르기 항원에 대한 반응을 선택적으로 중단합니다. 이 접근법의 장점은 모든 비만 세포를 죽이거나 제거할 필요가 없다는 것입니다. 그리고 안전의 관점에서 보면 나노입자가 실수로 잘못된 세포 유형에 부착되면 해당 세포는 반응하지 않을 것입니다.”

생쥐의 아나필락시스 예방

연구진은 인간 조직 유래 비만 세포를 사용한 세포 배양에서 성공을 입증한 후 치료법을 인간화 마우스 모델로 옮겼습니다. 쥐의 비만세포에는 Siglec-6 수용체가 없기 때문에 Bochner 팀은 조직에 인간 비만세포가 있는 쥐 모델을 개발했습니다. 연구진은 쥐를 알레르겐에 노출시키는 동시에 나노요법을 시행했습니다.

어떤 쥐도 아나필락시성 쇼크를 경험하지 않았으며 모두 살아 남았습니다.

“알레르기 반응을 모니터링하는 가장 간단한 방법은 체온 변화를 추적하는 것입니다.”라고 Scott은 말했습니다. “우리는 온도 변화를 보지 못했습니다. 응답이 없습니다. 또한 쥐는 건강하게 유지되었으며 알레르기 반응의 외부 징후도 나타나지 않았습니다.”

"쥐의 비만 세포는 인간처럼 표면에 Siglec-6을 가지고 있지 않지만, 우리는 조직에 인간의 비만 세포를 가지고 있는 특수 쥐에서 이 나노입자를 테스트함으로써 실제 인간 연구에 최대한 가까워졌습니다."라고 Bochner는 말했습니다. . "우리는 이 인간화 쥐가 아나필락시스로부터 보호된다는 것을 보여줄 수 있었습니다."

다음으로, 연구자들은 비만세포증의 희귀한 형태인 비만세포증을 포함한 다른 비만세포 관련 질병을 치료하기 위한 나노요법을 탐구할 계획입니다. 그들은 또한 다른 세포 유형을 손상시키지 않고 비만세포증에서 비만세포를 선택적으로 죽이기 위해 나노입자 내부에 약물을 로딩하는 접근법을 조사하고 있습니다.

"여러 생리활성 단백질의 흡착을 조절하면 표적화된 비만 세포 나노요법이 가능합니다"라는 연구는 국립 생체의학 영상 및 생명 공학 연구소(지원 번호 1R01EB030629-01A1)와 국립 알레르기 및 전염병 연구소(지원 번호 R21AI159586)의 지원을 받았습니다.

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• 출처: https://www.news-medical.net/news/20240116/Breakthrough-nano-shield-blocks-selective-allergic-reactions.aspx