우리의 삶을 통제하는 단백질은 굴러가는 회전목마와 같습니다. 각각은 얽힌 독특한 모양을 가지고 있으며 표면에 뾰족한 측면 가지가 있습니다. 구석 구석에는 암, 당뇨병, 감염 또는 노화와 같은 가장 악명 높은 적과 싸우기 위한 자물쇠가 숨겨져 있습니다.if 우리는 올바른 열쇠를 찾을 수 있습니다.
범용 키 메이커가 생겼습니다. 오늘 발표 된 한 연구에서 자연, 워싱턴 대학(University of Washington)의 데이비드 베이커(David Baker) 박사가 이끄는 팀은 이러한 표적을 처음부터 잠금 해제하는 작은 단백질 키를 설계하는 알고리즘을 개발했습니다. 상아탑을 추구하는 것과는 거리가 먼 이 알고리즘은 우리 시대의 가장 머리를 긁는 약물 발견 문제 중 하나를 해결했습니다. 단백질 자물쇠의 구조만 기반으로 약물을 설계할 수 있습니까?
그들은 단지 어떤 약에 대해 말하는 것이 아닙니다. 팀은 Tylenol과 같은 작은 분자에 초점을 맞추는 대신 "결합제"라고 불리는 단백질과 같은 분자에 관심을 돌렸습니다. 이국적으로 들릴지 모르지만 당신은 그들을 알고 있습니다. 단클론항체는 심각한 코비드-19 사례를 치료하는 데 핵심적인 한 가지 예입니다. 그것들은 또한 암에 대한 우리의 최고의 무기들 중 일부입니다. 그러나 이러한 치료용 거인은 세포에 터널을 뚫는 데 어려움을 겪고 있으며 제조하기 어렵고 널리 사용하기에는 종종 엄청나게 비쌉니다.
대안은 어떻습니까? 우리는 현대 계산의 힘을 활용하여 유사하지만 더 작거나 더 효과적인 약물을 설계할 수 있습니까?
Baker 팀의 연구에 따르면 대답은 '예'입니다. 12개 단백질 표적에 대해 거의 XNUMX만 개에 달하는 후보 바인더 구조를 스크리닝한 이 알고리즘은 이전 시도에 비해 최소한의 계산 능력을 사용하고 잠재적 히트를 강조하여 작업에 착수했습니다. 또한 바인더가 목표물을 보다 효율적으로 잡을 수 있도록 하는 "치트 코드"도 발견했습니다.
핵심은 다음과 같습니다. 이전 도구와 달리 소프트웨어는 바인더 "키"를 처음부터 엔지니어링하기 위해 대상 단백질의 구조만 필요했습니다. 이전 시도에 비해 훨씬 간단한 접근 방식입니다. 그리고 단백질이 우리 내부의 생물학적 세계를 운영하기 때문에 새로운 소프트웨어 키 제작자가 세포 분자 생활의 비밀을 풀고 문제가 생겼을 때 개입할 수 있다는 것을 의미합니다.
Baker는 "당신이 원하는 모든 분자 표적에 단단하고 구체적으로 결합하는 새로운 단백질을 생성하는 능력은 약물 개발 및 분자 생물학의 패러다임 전환입니다."라고 말했습니다.
단백질 바인더 무엇?
우리 몸은 방대한 단백질 컨소시엄의 지배를 받습니다. 무도회장에서 창녀처럼 각 단백질은 세포 주위를 튀고 다음 단백질을 찾기 위해 떠나기 전에 일시적으로 다른 단백질을 붙잡습니다. 특정 쌍은 세포 플롯을 시작하여 극적인 세포 과정을 촉발하거나 억제할 수 있습니다. 일부는 세포가 자라거나 평화롭게 사라지도록 지시할 수 있습니다. 다른 사람들은 세포를 암으로 만들거나 늙은, 독성 화학 물질을 누출하고 주변 세포를 위험에 빠뜨립니다.
즉, 단백질 짝짓기는 생명에 필수적입니다. 그들은 또한 의학에 대한 강력한 해킹입니다. 어떤 쌍이 세포나 조직을 손상시키는 신호 캐스케이드를 촉발하면 "도어스톱" 분자를 조작하여 말 그대로 짝을 깨고 질병을 막을 수 있습니다.
문제? 짧지만 유연한 막대기로 고속도로를 굴러다니는 두 개의 얽힌 잡초를 분리하려고 한다고 상상해 보십시오. 불가능한 작업인 것 같습니다. 그러나 새로운 연구는 성공을 위한 비법을 제시했습니다. 핵심은 둘을 갈라놓을 위치를 찾는 것입니다.
벽 위로
단백질은 종종 구겨진 사슬의 구슬로 설명됩니다. 정교한 3D 구조. 그것은 완전히 옳지 않습니다. 단백질을 구성하는 분자 "구슬"은 "측쇄"라고 불리는 뻣뻣한 몸통과 헐렁한 팔다리가 있는 휴머노이드 로봇과 비슷합니다.
단백질이 조립됨에 따라 구성 아미노산의 몸통 구성 요소를 단단한 백본으로 연결합니다. 솜털 모양의 실처럼, 곁사슬이 노출된 곱슬머리는 단백질 표면을 덮습니다. 위치와 골격에 따라 천연 단백질 파트너 또는 모방자가 쉽게 잡을 수 있는 주머니를 형성합니다.
이전 연구에서는 이러한 주머니를 활용하여 결합제를 모방했습니다. 그러나 이 과정은 계산량이 많고 종종 알려진 단백질 구조에 의존합니다. 항상 사용할 수 있는 것은 아닙니다. 또 다른 접근 방식은 표적 단백질의 "핫스팟"을 추적하는 것이지만 바인더가 이러한 핫스팟에 항상 접근할 수 있는 것은 아닙니다.
여기에서 팀은 암벽 등반가가 새로운 벽을 확장하려는 것과 유사한 방식으로 문제를 해결했습니다. 등반가는 바인더이고 벽은 표적 단백질 표면입니다. 위를 올려다보면 곁사슬과 단백질 주머니로 만든 손잡이와 발판이 많이 있습니다. 그러나 가장 큰 것인 "핫스팟"이 반드시 등산객을 경로에 고정시킬 수는 없습니다.
팀은 또 다른 접근 방식은 일부가 약해 보이더라도 모든 보류를 매핑하는 것이라고 설명했습니다. 이것은 잠재적인 결합 지점의 새로운 세계를 엽니다. 대부분은 실패하지만 일부 조합은 놀랍게도 성공할 수 있습니다. 그런 다음 수천 명의 등반가가 이 지점의 하위 집합에 도전하고 각각 유망한 경로를 식별하려고 합니다. 최고 루트가 나타나면 두 번째 등반가가 이 루트를 자세히 탐색합니다.
"이 비유에 따라 우리는 이전의 도전을 극복하기 위해 다단계 접근 방식을 고안했습니다."라고 팀은 말했습니다.
시작하기 위해 팀은 잠재적인 단백질 백본 라이브러리와 단백질 표적에 고정될 수 있는 측쇄 위치 세트를 스캔했습니다.
초기 샘플 크기는 엄청났습니다. 수천 개의 잠재적인 단백질 백본 "트렁크"와 거의 XNUMX억 개의 가능한 사이드체인 "팔"이 모든 대상에 대해 나타났습니다.
의 도움으로 로제, Baker의 팀이 개발한 단백질 구조 및 기능 매핑 프로그램을 통해 팀은 소수의 유망한 결합제로 선택 범위를 좁혔습니다.
Baker의 연구실이 위치한 Institute for Protein Design의 최고 전략 및 운영 책임자인 Dr. Lance Stewart는 이러한 바인더의 선택은 기계 학습이나 딥 러닝 능력을 활용하지 않고 "전통적인 물리학"에 의존한다고 말했습니다. "이 혁신을 더욱 인상적으로 만듭니다."
삶을 인도하다
다음 큰 질문: 바인더가 제본할 수 있도록 실리에. 그러나 그들은 실제로 세포에서 작동합니까?
개념 증명에서 팀은 알고리즘을 테스트하기 위해 12개의 단백질을 선택했습니다. 이들 중에는 암, 인슐린 및 노화와 밀접하게 관련된 단백질이 있었습니다. 또 다른 그룹은 코로나2의 배후에 있는 바이러스인 독감이나 SARS-CoV-19의 표면 단백질을 포함하여 병원체와 싸우는 것을 확대했습니다.
팀은 각 단백질 표적에 대해 15,000-100,000개의 결합제를 스크리닝하고 최고의 후보를 테스트했습니다. E. 대장균 박테리아. 예상대로 바인더는 목표물을 차단하는 데 매우 효율적이었습니다. 일부는 암으로 이어질 수 있는 성장 신호를 차단합니다. 다른 사람들은 이론상 여러 변종을 중화할 수 있는 인플루엔자의 공통 영역인 독감을 표적으로 삼아 보편적인 독감 백신의 길을 열었습니다. SARS-CoV-2도 아끼지 않고 "초강력" 쥐의 침입에 대한 보호를 제공하는 바인더 (그 결과는 이전에 출판).
이 연구는 처음부터 단백질 유사 약물을 설계하는 것이 가능하다는 것을 보여주었습니다. 필요한 것은 표적 단백질의 구조뿐입니다.
적용 가능성은 무궁무진해 보인다"고 말했다. 쇼르스 셰레스 박사, 영국 케임브리지에 있는 MRC 분자 생물학 연구소의 구조 연구 공동 책임자이지만 연구에 참여하지 않았습니다.
알고리즘은 강력하지만 완벽하지는 않습니다. 수백만 개의 잠재적 바인더를 찾았음에도 불구하고 실제로 목표에 고정된 디자인은 극히 일부에 불과했습니다. 최고의 후보조차도 표적에 대한 최적의 결합을 위해 아미노산 구성을 여러 번 변경해야 했습니다.
그러나 그것은 근본적으로 의학을 바꿀 수 있는 분야에 대한 획기적인 작업입니다. 현재로서는 이 방법과 대규모 데이터 세트가 단백질이 세포 내부에서 상호 작용하는 방식을 파악하기 위한 "출발점을 제공"합니다. 이러한 데이터는 특히 딥 러닝 마법이 추가되면 선순환에서 훨씬 더 나은 계산 모델을 안내할 수 있습니다.
Stewart는 "설계의 속도와 정확성을 더욱 향상시킬 것"이라고 말했습니다. 그것은 "우리 연구실에서 이미 진행 중인 작업"입니다.
이미지 크레디트: Longxing Cao, Brian Coventry, David Baker, UW Medicine
