"살아있는 약물"이라고 불리는 CAR T 세포는 환자 자신의 면역 세포에서 생명 공학적으로 만들어져 암을 더 잘 추적하고 파괴할 수 있게 만듭니다.

이 치료법은 이전에 치료할 수 없었던 혈액암을 성공적으로 다루고 있습니다. 6가지 치료법이 이미 FDA의 승인을 받았습니다. 천 이상 임상 시험이 진행 중입니다. 이는 암에만 국한되지 않고 자가면역 질환, 심장 질환, HIV를 포함한 바이러스 감염 등 다양한 어려운 의료 문제를 다룹니다. 그들은 심지어 노화에 기여하는 생물학적 과정을 느리게 합니다..

하지만 CAR T에는 아킬레스건이 있습니다.

일단 체내에 주입되면 세포는 종종 천천히 감소합니다. "탈진"이라고 불리는 이 과정은 시간이 지남에 따라 치료 효과를 약화시키고 심각한 의학적 결과를 초래합니다. 펜실베니아 대학의 Evan Weber 박사에 따르면, 50 비율 CAR T 요법에 반응하는 사람들의 비율은 결국 재발합니다. 이는 또한 CAR T 세포가 유방, 췌장 또는 암의 고형 종양과 싸우기 위해 애쓰는 이유일 수 있습니다. 치명적인 뇌암.

이번 달 두 팀은 CAR T 세포를 줄기 세포처럼 만드는 잠재적인 해결책을 찾았습니다. 재생 능력으로 잘 알려진 줄기세포는 몸에 쉽게 다시 번식합니다. 두 팀 모두 조작된 세포를 줄기세포와 유사하게 만드는 동일한 단백질 "마스터 스위치"를 식별했습니다.

한 연구Weber가 이끄는 연구진은 FOXO1이라는 단백질을 추가하면 생쥐의 CAR T 세포에서 신진대사와 건강이 향상된다는 사실을 발견했습니다. 또 다른 연구 호주 피터 맥컬럼 암센터(Peter MacCallum Cancer Center) 팀은 FOXO1이 강화된 세포가 유전적으로 면역 줄기 세포와 유사해 보이며 고형 종양을 더 잘 방어할 수 있다는 사실을 발견했습니다.

아직 초기 단계이지만 "이러한 발견은 CAR T 세포 치료법의 설계를 개선하는 데 도움이 될 수 있으며 잠재적으로 더 넓은 범위의 환자에게 혜택을 줄 수 있습니다." 말했다 보도자료를 통해 웨버.

기억해

CAR T 세포 치료가 일반적으로 작동하는 방식은 다음과 같습니다.

이 접근 방식은 신체 내부의 감염과 암을 자연적으로 추적하고 제거하는 특정 유형의 면역 세포인 T 세포에 중점을 둡니다. 적 세포에는 T 세포가 인식하고 붙잡는 일종의 세포 지문인 특정 단백질 세트가 점재해 있습니다.

종양에도 독특한 특징이 있습니다. 그러나 그들은 교활할 수 있으며 일부는 결국 면역 감시를 회피하는 방법을 개발합니다. 예를 들어, 고형암의 경우 면역 세포 방어자들과 싸우는 화학 물질을 배출하여 암이 성장하고 퍼지도록 할 수 있습니다.

CAR T 세포는 이러한 장벽을 무시하도록 설계되었습니다.

이를 만들기 위해 의료 종사자들은 신체에서 T 세포를 제거하고 유전자 조작을 통해 종양 세포의 특정 단백질을 표적으로 삼는 맞춤형 단백질 후크를 생성합니다. 그런 다음 초강력 T 세포를 페트리 접시에서 배양하고 다시 체내로 수혈합니다.

처음에 CAR T는 최후의 조치 혈액암 치료, 하지만 이제는 XNUMX차 치료법. 그러나 조작된 세포를 신체 내부에 유지하는 것은 어려운 일이었습니다. 시간이 지남에, 세포 분열이 중단되고 기능 장애가 발생하여 잠재적으로 암이 재발할 수 있습니다.

번역가

세포 고갈을 해결하기 위해 Weber 팀은 신체 자체에서 영감을 얻었습니다.

우리의 면역체계에는 이전 감염을 추적하는 세포 원장이 있습니다. 이 원장을 구성하는 셀을 메모리 T 셀이라고 합니다. 그들은 줄기세포와 일부가 유사한 강력한 군사 예비군입니다. 면역 체계가 이전에 본 적이 있는 바이러스, 박테리아 또는 암세포 등의 침입자를 감지하면 이러한 예비 세포가 빠르게 증식하여 공격을 막아냅니다.

CAR T 세포에는 일반적으로 이러한 능력이 없습니다. 여러 암 내부에서는 결국 죽어 암이 재발할 수 있습니다. 왜?

2012년 스탠포드 대학의 Crystal Mackall 박사는 CAR T 세포 고갈을 초래하는 유전자 발현의 몇 가지 변화를 발견했습니다. Weber와 함께 새로운 연구에서 팀은 CAR T의 효과를 연장할 수 있는 단백질 FOXO1을 발견했습니다.

한 테스트에서 FOXO1을 억제하는 약물로 인해 CAR T 세포가 급속히 실패하고 결국 페트리 접시에서 죽게 되었습니다. FOXO1을 암호화하는 유전자를 삭제하면 세포가 방해를 받고 CAR T 피로의 징후가 증가합니다. 백혈병이 있는 쥐에 FOXO1이 없는 CAR T 세포를 주입하면 암을 치료할 수 없습니다. 대조적으로, FOXO1의 수준이 증가하면 세포가 쉽게 FOXOXNUMX과 싸우는 데 도움이 됩니다.

연구팀은 FOXO1과 관련된 유전자를 분석한 결과 이들 유전자가 대부분 면역세포 기억과 연관되어 있음을 발견했다. CAR T 세포에 FOXO1을 코딩하는 유전자를 추가하면 세포의 안정적인 기억이 촉진되어 초기 감염 이후 오랜 시간 동안 암이나 병원체 등 잠재적인 피해를 쉽게 인식할 수 있습니다.

백혈병에 걸린 쥐를 치료할 때 FOXO1 강화 세포를 단회 투여하면 표준 CAR T 치료법에 비해 암 성장이 감소하고 생존율이 최대 XNUMX배 증가했습니다. 향상된 치료법은 또한 수술이나 화학 요법 없이는 치료하기 어려운 생쥐의 골암 유형에도 대처했습니다.

면역 링크

한편, 호주팀도 FOXO1에 주목했습니다. Drs가 주도합니다. Junyun Lai, Paul Beavis 및 Phillip Darcy 팀은 CAR T 수명을 향상시키기 위한 단백질 후보를 찾고 있었습니다.

아이디어는 천연 세포와 마찬가지로 조작된 CAR T 세포도 번성하고 분열하기 위해 건강한 신진대사가 필요하다는 것입니다.

그들은 이전에 CAR T 대사를 향상시켜 잠재적으로 피로 가능성을 낮추는 것으로 밝혀진 단백질을 분석하는 것부터 시작했습니다. CAR T 세포의 후성유전체와 전사체를 매핑하여(두 가지 모두 유전자가 어떻게 발현되는지 알려줌) CAR T 세포 수명을 조절하는 FOXO1도 발견했습니다.

개념 증명으로 팀은 분열 능력을 점점 더 제한하여 조작된 세포의 고갈을 유도했습니다.

암에 걸린 생쥐에서 FOXO1이 강화된 세포는 강화되지 않은 세포보다 몇 달 더 오래 지속되었습니다. 동물의 간 및 신장 기능은 정상적으로 유지되었으며, 전반적인 건강의 지표인 치료 기간 동안 체중이 감소하지 않았습니다. FOXO1 부스트는 또한 유전자가 세포에서 발현되는 방식을 변화시켰습니다. 마치 줄기세포와 유사한 상태인 것처럼 유전자가 더 젊어 보였습니다.

새로운 레시피는 표준 CAR T 치료를 받은 암 환자 1명이 기증한 T 세포에서도 효과가 있었습니다. 이 세포에 FOXOXNUMX을 추가하면 신진 대사가 증가했습니다.

다수의 CAR T 임상시험이 진행 중입니다. 그러나 "이러한 세포의 효과는 일시적이며 피로에 대한 장기적인 보호를 제공하지 않습니다"라고 Darcy와 팀은 썼습니다. 즉, 내구성은 CAR T 세포가 잠재력을 최대한 발휘하는 데 핵심입니다.

FOXO1 부스트는 방법을 제공합니다. 비록 그것이 유일한 방법은 아닐 수도 있습니다.

Weber는 “FOXO1과 같은 T 세포의 기억을 촉진하는 요인을 연구함으로써 CAR T 세포가 다른 환자에 비해 일부 환자에서 지속되고 더 효과적으로 작동하는 이유에 대한 이해를 높일 수 있습니다.”라고 말했습니다.

이미지 신용 : Gerardo Sotillo, 스탠포드 의과대학

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• 출처: https://singularityhub.com/2024/04/19/cell-therapies-can-now-beat-back-once-untreatable-blood-cancers-scientists-are-making-them-even-deadlier/