2000년으로 거슬러 올라가면 마이클 엘로위츠 California Institute of Technology의 대학원생은 여전히 ​​Princeton University의 대학원생이었으며 합성 생물학의 젊은 분야에서 놀라운 위업을 달성했습니다. 그는 살아있는 세포에서 일종의 기능 "회로"를 설계하고 시연한 최초의 사람 중 한 명이 되었습니다. 그와 그의 멘토, 스타니슬라스 라이블러, 유전자 세트를 에 삽입 대장균 전자 회로의 진동자처럼 세포의 형광 단백질 생산에서 제어된 스윙을 유도하는 박테리아.

이것은 생물학자이자 노벨상 수상자인 프랑수아 야콥(François Jacob)이 "생명의 논리(logic of life)"라고 부른 것, 즉 유전자에서 세포와 다른 유기체가 나타내는 형질에 이르기까지 엄격하게 통제된 정보의 흐름을 보여주는 훌륭한 예시였습니다.

그러나 박테리아에서 아주 훌륭하게 작동했던 회로와 같은 논리의 이 명쾌한 비전은 더 복잡한 세포에서 너무 자주 실패합니다. "박테리아에서는 단일 단백질이 사물을 조절합니다"라고 말했습니다. 안젤라 디페이스, 하버드 의과대학 시스템생물학자 "그러나 더 복잡한 유기체에서는 더 유사한 방식으로 관련된 많은 단백질을 얻습니다."

최근 Elowitz와 그의 동료들은 인간과 다른 복잡한 동물의 배아를 형성하는 하나의 핵심 발달 경로 내에서 단백질 상호 작용을 자세히 관찰하여 다음을 엿볼 수 있었습니다. 복잡한 삶의 논리 정말 같다. 이 경로는 구성 분자가 여러 가지 다른 조합으로 결합할 수 있는 자유분방한 얼굴을 붉힐 수 있는 난잡한 분자의 폭동입니다. 이 혼돈의 춤이 세포의 운명을 지시하는 일관된 신호를 전달할 수 있기를 바라는 것은 헛된 것처럼 보일 수 있습니다. 그러나 이러한 종류의 생체 분자 사이의 불안정한 결합은 이상한 예외가 아니라 표준일 수 있습니다. 사실, 이것이 다세포 생명체가 작동하는 이유일 수 있습니다.

엘로위츠는 “생물학적 세포-세포 통신 회로는 난잡하게 상호작용하는 리간드와 수용체 계열이 마치 엉망진창처럼 보이고 우리 합성 생물학자들이 설계한 것과 반대되는 구조를 사용한다”고 말했다.

그러나 상호 작용하는 구성 요소의 명백한 혼돈은 실제로 복잡한 신호 분자 칵테일에서 정보를 안정적이고 효율적으로 추출할 수 있는 정교한 신호 처리 시스템입니다. "세포의 자연적 조합 언어를 이해하면 지금보다 훨씬 더 구체적으로 세포를 제어할 수 있습니다."라고 그는 말했습니다.

새로운 그림은 우리 세포의 생체 분자가 유기체를 만들 때 어떤 역할을 하는지, 즉 복잡한 생명체를 만들기 위해 어떤 논리를 따르는지에 대한 우리의 관점을 재구성하는 것 이상을 수행합니다. 또한 생명체가 예측할 수 없는 환경에서도 생존할 수 있는 이유와 그 무작위성이 진화를 좌절시키기보다는 허용하는 이유를 이해하는 데 도움이 될 수도 있습니다. 그리고 그것은 분자 의학이 종종 왜 그렇게 어려운지를 설명할 수 있습니다. 왜 많은 후보 약물이 우리가 바라는 대로 하지 않는지, 그리고 우리가 어떻게 그렇게 할 수 있는지 설명할 수 있습니다.

메시지가 아닌 메신저

기계나 전자 회로를 설계하고 있다면 세포를 모델로 삼는 것은 어리석은 일입니다. 세포의 구성 요소는 대부분 조심스럽게 배열되고 조립되지 않고, 오히려 제멋대로이고 북적거리는 군중처럼 세포막 내부에서 떠다니고 섞입니다. 그러나 어떻게 든 작동합니다.

깔끔하고 전통적인 설명은 대부분의 세포 작동 부분을 구성하는 단백질 분자가 끊임없이 서로 충돌하지만, 거의 모든 이러한 만남을 무관심하게 취급한다는 것입니다. 단백질이 표면의 정교하게 조각된 부분과 정확히 맞물리는 또 다른 분자를 만날 때만 두 분자가 함께 잠기고 상호 작용합니다. 이러한 정밀한 분자 인식 프로세스는 세포 내에서 명확한 통신 라인을 유지하고 계속 작동하도록 합니다.

이 이야기의 유일한 문제는 그것이 틀렸다는 것입니다. 많은 단백질이 선택적인 분자 인식을 나타내지만, 진핵 세포의 작동에 가장 중요한 단백질 중 일부는 훨씬 덜 까다롭습니다.

타고 BMP라고 불리는 성장 인자 단백질, 세포가 유전자 세트를 켜고 끄도록 지시함으로써 세포가 다양한 조직으로 증식하고 분화하는 방법을 조절합니다. 그들의 이름은 "뼈 형태 형성 단백질"에서 유래했습니다. 왜냐하면 처음으로 알려진 유전자는 원래 뼈 형성에 관여하는 단백질을 암호화하는 것으로 생각되었기 때문입니다.

그러나 BMP 생산의 오작동이 뼈 성장 질환과 관련이 있음에도 불구하고 뼈 성장이 BMP 단백질의 기능이라는 생각은 이미 오래전부터 잘못된 것으로 판명되었습니다. BMP의 한 유형은 인간 배아에서 수정된 후 약 14일 후에 발생하는 배배형성(gastrulation)이라는 발달 과정에 관여합니다. 이때 세포가 다른 조직 유형으로 전문화되기 시작하고 배아가 세포 덩어리에서 훨씬 더 복잡한 구조로 변합니다. 나중에 BMP 도 표현된다 연골, 신장, 눈 및 초기 뇌에서 조직의 발달을 안내합니다.

현실은 BMP의 기능이 표현형(즉, 형질)에 미치는 영향으로 정의할 수 없다는 것입니다. 그것들은 세포들 사이의 의사소통을 중재하지만, 그 의사소통이 유발하는 것은 다른 유형의 세포에서 완전히 다를 수 있으며, 다른 발달 단계에서 동일한 세포 유형에서도 완전히 다를 수 있습니다. BMP는 메시지가 아니라 메신저입니다.

Elowitz와 다른 사람들이 지금 밝히고 있는 것은 BMP가 생물체가 목숨을 걸 수 있을 만큼 충분히 예측 가능하게 행동하면서 변덕스러운 이 트릭을 어떻게 해냈는지입니다. 이러한 특성은 BMP 시스템 구성의 복잡성과 이러한 요소 간의 유연하고 가변적인 친화도의 계층에서 나타나는 것 같습니다. 역설적이게도 복잡성은 시스템을 더 정확하고 안정적으로 만듭니다.

포유류는 각각 약간 다른 구조를 가진 11개 이상의 별개의 BMP 단백질을 암호화하는 유전자를 가지고 있습니다. BMP는 동일하거나 다른 단백질의 결합된 쌍 또는 이량체로 작용하며, 어떤 경우에는 이러한 이량체도 쌍을 이루어 변이를 더욱 배가시킵니다. BMP 단백질 계열은 연관된 수용체 단백질 계열에 달라붙어 있으며 이러한 수용체는 일반적으로 한 번에 XNUMX개의 작은 그룹으로 결합되는 소단위체로도 만들어집니다. 유전자를 켜고 끄고 숙주 세포에 대한 다운스트림 효과를 유발하는 전사 인자를 활성화하는 것은 이 전체 분자 클러스터입니다.

그러나 각 BMP 이합체에는 자물쇠와 열쇠처럼 결합하는 수용체가 지정되어 있는 것이 아닙니다. 사실, 이러한 분자는 그다지 까다롭지 않습니다. 각 BMP 이량체는 다양한 정도의 결합력으로 수용체 서브유닛의 여러 다른 쌍에 달라붙을 수 있습니다. 그것은 구성 요소를 여러 가지 방법으로 조립할 수 있는 조합 시스템입니다. 자물쇠와 열쇠가 아니라 레고 벽돌에 가깝습니다.

가능한 순열은 생각하기에 지칩니다. BMP 경로는 어떻게 세포의 운명을 안내하는 특정 지시를 전달할 수 있습니까? 너무 복잡하기 때문에 "문제에 접근하는 데 약간의 틀에 얽매이지 않는 생각이 필요했습니다"라고 말했습니다. 제임스 린튼, Elowitz 그룹의 연구 과학자.

칼텍팀과 함께 야론 안테비, 현재 이스라엘의 Weizmann Institute of Science에 있는 Elowitz의 전 박사후 연구원, 실험적 과 전산 연구 10가지 유형의 마우스 세포에서 XNUMX가지 주요 포유동물 형태의 BMP와 XNUMX가지 수용체 서브유닛 사이의 결합 성향을 특성화합니다. 여기에는 많은 조합을 연구하는 것이 포함되었지만 세포 배양에서 반응을 수행하기 위한 자동화된 로봇 시스템이 이를 가능하게 했습니다.

상호 작용은 난잡하지만 "무슨 일이든"과는 거리가 멀었습니다. 특정 BMP는 거의 상호 교환 가능한 효과가 있었지만 다른 BMP는 그렇지 않았습니다. 어떤 경우에는 XNUMX개의 BMP와 XNUMX개의 수용체 서브유닛이 XNUMX가지 다른 구성요소의 조립과 마찬가지로 작동했습니다. 어셈블리는 하나의 BMP를 다른 BMP로 교체해도 잘 작동하지만 수용체가 동일하게 유지되는 경우에만 가능합니다. 때때로 두 개의 교환된 구성 요소는 독립적인 효과를 가지며 결합된 효과는 단순한 합이었습니다. 때때로 효과는 서로를 강화하거나 서로를 상쇄시킵니다.

일반적으로 BMP는 동등한 그룹으로 분류될 수 있습니다. Elowitz는 "우리는 두 개의 BMP가 다른 모든 BMP와 상호 작용 패턴이 동일한 경우 동등한 것으로 분류했습니다. 그러나 그 등가 관계는 고정된 것이 아니라 세포 유형과 세포가 발현하는 수용체의 구성에 따라 다양했습니다. 한 쌍의 BMP는 한 유형의 세포에서 서로를 대체할 수 있지만 다른 유형에서는 그렇지 않습니다. 이 발견은 예를 들어 BMP9 단백질이 혈관 형성 경로에서는 BMP10을 대체할 수 있지만 심장 발달 경로에서는 그렇지 않다는 다른 연구자들의 관찰과 관련이 있습니다.

더 적은 신호에서 더 많은 특이성

BMP 신호가 불필요하게 복잡해 보이는 방식으로 작동하는 이유는 무엇입니까? Caltech 팀은 유기체에게 더 적은 비용으로 더 많은 것을 줄 수 있다고 추측합니다. 그룹 구성원에 의한 수학적 모델링 — 크리스티나 수 Caltech, 이스라엘 Antebi 및 아르빈드 무루간 시카고 대학에서 — 난잡한 상호작용 시스템이 일대일 분자 상호작용에 비해 다양한 잠재적 이점을 제공한다는 것을 보여주었습니다.

특히, 리간드가 수용체에 고유하게 결합하는 시스템에서 리간드 유형의 수는 얼마나 많은 다른 세포 유형 또는 표적이 고유하게 처리될 수 있는지를 제한합니다. 조합 시스템에서 소수의 리간드와 수용체 사이의 서로 다른 쌍은 훨씬 더 많은 수의 표적을 지정할 수 있습니다. 짝짓기 간의 차이는 또한 전부 아니면 전무(all-or-nothing) 응답보다는 차등 효과를 허용합니다.

"우리의 작업 가설은 이러한 리간드-수용체 조합이 개별 분자보다 세포 유형에 더 특이적일 가능성이 있다는 것입니다."라고 Elowitz가 말했습니다.

따라서 조합 시스템은 세포 주소 지정을 위한 더 많은 옵션을 제공하고 더 복잡한 세포 패터닝을 생성할 수 있습니다. 이 다양성은 정확한 구성의 많은 세포 유형을 포함하는 유기체를 구축하는 데 중요합니다. 신호 분자의 작은 레퍼토리로도 배아의 한 세포 그룹은 연골이 되도록 지시받을 수 있습니다. 다른 그룹은 뼈가 되고 다른 그룹은 다른 운명을 갖게 됩니다.

가능한 많은 조합이 영역 간의 경계에서 약간의 흐릿함을 생성할 수 있지만 Linton은 다른 신호 시스템과 함께 작동하여 이러한 경계가 선명해질 수 있다고 추측합니다. 예를 들어, Wnt라는 단백질 계열을 포함하는 경로는 종종 BMP 신호와 함께 작동하는 것으로 보입니다. Linton은 "어딘가에서 BMP를 찾으면 Wnt를 찾을 가능성이 매우 높습니다. 때로는 경로가 상호 적대적이며 때로는 서로를 향상시킵니다. Wnt 경로가 유사한 조합 규칙을 따른다면(여전히 실험적으로 탐색해야 할 가능성이 있음) BMP와 Wnt는 서로의 신호를 개선하는 데 도움이 될 수 있다고 Elowitz는 강조합니다.

Elowitz와 그의 동료들은 이런 식으로 이러한 종류의 조합 규칙이 세포의 분자 배선에 대한 광범위한 "설계 원리"를 나타낼 수 있다고 생각합니다.

시스템 생물학자 갈릿 라하브 Harvard Medical School의 교수는 그러한 시스템이 매우 합리적이라는 데 동의합니다. 그녀는 비슷한 것이 유전자에 적용될 수 있는지 궁금해합니다. p53이는 세포의 복제 및 분열 주기를 제어하는 ​​데 핵심적이며 종종 암과 관련이 있습니다. p53 단백질은 세포 신호 전달에서 여러 가지 다른 역할을 합니다. 다른 많은 분자와 결합.

조합 원리는 또한 세포 성장 및 발달을 넘어선 상황까지 확장될 수 있습니다. Linton은 후각 시스템에서 발생하는 것으로 보이는 것과 느슨한 유사점을 봅니다. 인간은 코에 있는 후각 구의 막을 감싸고 있는 약 400가지 유형의 수용체 단백질을 가지고 있으며 이러한 수용체는 집합적으로 방대한 수의 냄새를 구별할 수 있습니다. 각 냄새 분자가 고유한 전용 수용체에 의해 고유하게 인식되어야 한다면 그것은 불가능할 것입니다. 대신 수용체는 냄새 물질에 난잡하게 묶다 서로 다른 친화성을 갖고 뇌의 후각 중추로 보내지는 출력 신호는 조합 규칙에 의해 결정됩니다.

노이즈를 최대한 활용하기

세포 조절에 관여하는 단백질, RNA 분자 및 DNA 게놈 서열의 상호작용이 유연하고 난잡하다는 증거는 지난 XNUMX여 년 동안 그 어느 때보다 널리 퍼졌습니다. 그들은 생물학 전반에 걸쳐 광범위한 시스템에서 나타납니다. Elowitz는 "난잡한 행위가 반드시 존재해야 하는 것은 아니지만 어디에나 존재한다는 점을 감안할 때 가장 간단하고 합리적인 가정은 그것이 일부 기능적 기능을 제공한다는 것입니다."라고 말했습니다.

그는 능력이 근본적으로 정보 처리라고 생각합니다. "축색 돌기와 수상 돌기를 통해 연결된 뉴런이 복잡한 정보 처리를 수행할 수 있는 것처럼 생화학적 상호 작용을 통해 연결된 단백질도 마찬가지입니다."라고 그는 말했습니다. 다른 과학자들도 생화학적 네트워크에 대한 연구에서 얻은 통찰력입니다.

하이디 클룸페BMP 시스템에 대한 실험 작업의 대부분을 수행한 Elowitz 그룹의 구성원은 이를 신경망이 작동하는 방식과 비교합니다. 네트워크의 주어진 구성 요소에 고정된 역할을 할당하는 것이 아니라 많은 연결에서 역할이 나타나도록 하는 것입니다. "우리는 세포가 이전에 생각했던 것보다 더 복잡한 계산을 하고 있다고 생각합니다."라고 그녀는 말했습니다.

Elowitz는 "지금 우리가 하려는 것은 이러한 시스템이 실제로 계산하는 기능의 종류와 이러한 계산이 가능하게 하는 더 높은 수준의 기능을 정확히 파악하는 것입니다."라고 말했습니다.

진화생물학자 안드레아스 와그너 취리히 대학교(University of Zurich)의 교수는 이와 같은 난잡한 시스템이 일부 이점을 제공하기 때문에 선택되었다는 생각이 "옳은 것"이라는 데 동의합니다. 이 이점이 다양성에 있다는 것은 "이 문제에 대해 진지하게 생각한 사람이라면 누구나 한 번쯤 생각해 보았을 흥미로운 가능성"이라고 그는 말했습니다.

그러나 그는 "또 다른 평범한 가능성이 있습니다"라고 덧붙입니다. 아마도 이것이 다세포 유기체의 세포와 같은 복잡한 시스템이 전혀 작동할 수 있는 유일한 방법일 것입니다. "셀룰러 시스템은 매우 시끄럽습니다."라고 Wagner는 말했습니다. 세포 내부의 복잡하고 복잡한 환경에서의 분자적 만남은 예측할 수 없으며, 생산되는 단백질의 양은 매 순간 무작위로 변동합니다. 각 구성 요소가 다른 구성 요소에 특별히 연결된 셀은 제어할 수 없는 변화에 매우 취약합니다. 회로 요소가 네트워크 안팎으로 계속 무작위로 떨어지는 것처럼 동작합니다.

게다가 세포가 분열할 때마다 DNA 복제의 무작위 복제 오류로 인해 회로가 정확히 복제된다는 보장도 없습니다. "이와 같은 시스템은 특성을 변경하는 돌연변이에 매우 민감할 수 있습니다."라고 Wagner가 말했습니다. “이 모든 비용을 합치면 엄두도 못 낼 것입니다.”

결과적으로 세포는 노이즈를 유리하게 사용하는 진화된 적응을 가질 수 있으며 Elowitz의 규제 네트워크의 조합 논리 모델은 "이러한 적응의 한 예일 수 있습니다"라고 Wagner는 말했습니다. "세포는 올바른 종류의 조합에서 힘이 나오는 엉성한 시스템을 가질 수 있습니다."

“생물학적 시스템은 일반적으로 우리가 상상하는 것보다 훨씬 강력합니다. 멍 주, 하버드 의과대학의 발달생물학자. 연구자들은 종종 생존에 중요한 것으로 보이는 유전자를 실험적으로 비활성화할 때 유기체가 거의 알아차리지 못하는 것처럼 보인다는 것을 발견합니다. 즉, 보상하기 위해 유전자 및 단백질 네트워크의 상호작용과 경로를 재조정합니다. 그녀는 BMP 시스템에서 볼 수 있는 관련 단백질의 중복성과 보상 기능이 그 능력의 핵심 부분일 수 있다고 말합니다.

Zhu는 난잡하고 고도로 상호 연결된 단백질 네트워크가 유기체가 진화를 통해 유용한 새로운 능력을 획득하는 능력을 촉진할 수 있다고 생각합니다. "연결성이 높은 시스템은 새로운 기능을 보다 쉽게 ​​진화"라고 그녀는 말했습니다. 그 이유는 구성 요소의 유해한 돌연변이를 더 잘 견딜 수 있기 때문입니다.

반대로 분자 구성 요소 간의 모든 상호 작용이 매우 미세하게 조정되면 "새로운 것을 하기가 매우 어렵습니다."라고 말했습니다. 아드 루이스, 옥스포드 대학에서 생물학적 복잡성 문제를 연구하는 물리학자. 이러한 구성 요소의 변경은 유리해 보이는 것이라도 기존의 일부 중요한 기능을 방해할 수 있습니다.

따라서 한 단백질이 다른 단백질로 대체되도록 하는 무차별 결합은 네트워크가 이전 기능을 잃지 않고 새로운 기능을 획득할 수 있도록 합니다. 와그너와 함께 작업 조슈아 페인 취리히 스위스 연방 공과 대학(Swiss Federal Institute of Technology Zurich)의 연구진은 이 아이디어에 대한 지지를 찾았습니다. 그들은 전사 인자의 무차별적인 결합이 돌연변이에 대한 강건함과 새로운 기능을 발전시키는 능력.

따라서 리간드 결합의 조합 시스템은 세포에 더 많은 옵션을 제공하고 유기체에 더 많은 진화 가능성과 소음에 대한 견고성을 제공할 수 있습니다. 진화는 연구자들이 생각했던 것보다 세부 사항에 훨씬 덜 민감하도록 세포의 생화학의 많은 부분을 조직했을 수 있습니다.

Klumpe는 "시끄럽고 진화된 생물학적 시스템은 세부 사항으로 가득 차 있다고 생각하지만 많은 부분이 관련이 없습니다."라고 말했습니다. "게다가 중요한 것은 특정 세부 사항이 아니라 전사 요인이 어느 정도의 힘으로 결속하다 유전자 발현을 켭니다.

회로가 너무 단순함

생체 분자 네트워크에서 이러한 종류의 "엉성함"은 약물 개발에 중요한 결과를 초래할 수 있습니다. Elowitz는 "일반 의학의 도전 중 하나는 약물이 표적 단백질에 대해 매우 특이적일 수 있지만 그 표적 단백질이 발현되는 세포 유형 측면에서 비특이적일 수 있다는 것"이라고 말했습니다. 단백질 표적을 매우 정확하게 맞출 수는 있지만 다른 조직에 어떤 영향을 미칠지 아직 알 수 없습니다. Elowitz 팀의 작업은 약물이 단일 분자 "마법의 총알" 이상이어야 할 수도 있음을 시사합니다. 원하는 반응을 유도하기 위해 조직 특정 표적의 다양한 조합을 공격해야 할 수도 있습니다.

조합 원리의 이유가 무엇이든 BMP 신호 시스템은 세포가 인간이 만드는 기계와 같지 않다는 것을 보여줍니다. "그리고 그것은 많은 생물학적 시스템에 해당될 수도 있습니다."라고 Linton은 말했습니다. "전자공학에 단순 비유를 하면 부족할 것입니다."

이것은 생물학적 시스템에 대해 이야기하는 것뿐만 아니라 그것을 이해하고 조작하는 것을 어렵게 만듭니다. 전자적 유추는 Elowitz와 Leibler가 20년 전에 연구한 박테리아와 같은 비교적 단순한 시스템에 적합할 수 있지만, 살아있는 유기체가 더 복잡해지면, 특히 다세포가 되고 다양하고 전문화된 환경에서 함께 작동하는 유전적으로 동일한 세포가 있을 때 상태 - 다른 규칙이 적용될 수 있습니다.

BMP 시스템에 의해 예시된 작동 원리는 "다세포성과 더 복잡한 조직을 발생시키는 방식으로 자연에서 나타난 것"일 수 있다고 Linton은 말했습니다. 그는 "이것이 우리와 같은 유기체가 출현하도록 허용한 혁신"이라고 제안하기도 합니다.

그렇다면 세포가 어떻게 작동하는지에 대한 가장 유용한 비유는 후각이나 인지와 같은 생물학적인 것입니다. 어쩌면 삶을 진정으로 이해하는 유일한 방법은 그 자체에 대한 참조일 것입니다.