작성자 : Deb Borfitz, 수석 과학 작가
밴더빌트 대학 의료 센터(Vanderbilt University Medical Center)의 연구원들은 무작위 대조 시험(RCT)에서 과소 대표되는 임산부를 대상으로 의약품의 효능과 안전성을 조사하기 위해 새로운 데이터 기반 "표적 시험" 프레임워크를 사용하고 있습니다. 이 접근 방식은 전자 건강 기록(EHR)의 관찰 데이터를 활용하여 임신 중 실제 약물 노출과 여성 자녀의 부정적인 결과 사이의 연관성을 찾아냅니다. 이는 로지스틱 회귀와 같이 일반적으로 사용되는 AI 기계 학습 모델을 사용하여 신속하게 수행할 수 있는 작업입니다.
조사 협력 MADRE(배아의 약물 유해 반응 모델링)의 창립 이사인 Vanderbilt 학부생 Anup Challa는 이렇게 말합니다. 이 그룹은 급증하는 산과 질환 치료에 있어 약물의 효능과 안전성을 연구하기 위해 시스템 생물학과 생물정보학을 적용하는 PregOMICS라는 신흥 분야에서 일하고 있습니다. 협력 기관으로는 노스웨스턴 대학교, 국립 보건원, 하버드 TH Chan 공중 보건 학교가 있습니다.
표적 시험의 개념은 XNUMX년 전 전염병학 문헌에서 처음 언급되었으며 이제 막 관심을 끌기 시작했다고 Challa는 말합니다. "표적 시험은 실제로 기계 학습 방법이나 다른 종류의 추론 통계를 사용한 기존 데이터의 회고적 분석에 달려 있습니다."
A 공부 몇 년 전 Vanderbilt에서 나온 연구진은 임신한 환자의 유전체학이 신생아의 결과에 미치는 영향을 조사한 결과, 억제 약물을 복용하는 환자를 모방하는 주요 산모 유전자에서 유해한 단일 뉴클레오티드 돌연변이를 발견했다고 Challa는 말했습니다. 구체적으로 연구팀은 이러한 돌연변이가 유전자에 나타나는지 알아보기 위해 표적실험을 실시했다. PCSK9콜레스테롤 수치를 조절하는 약물로 인해 산모들은 척추 이분증이 있는 아기를 출산하게 되었습니다.
이는 산모가 PCSK9 억제제를 복용해서는 안 된다는 신호였으며, PCSKXNUMX 억제제는 "고콜레스테롤혈증 치료에 대한 의사들의 관심이 높아지고 있습니다." 이는 또한 임신부의 기록에 처방 데이터가 충분하지 않을 때 일반적인 유전적 변이가 표적 시험에서 약물 노출에 대한 대리 역할을 할 수 있음을 의미했습니다.
기계 학습 알고리즘에 의해 생성된 확률 값은 인간에 대한 즉각적인 심문을 보장할 수 있는 약물 안전 신호를 "충분히 나타내지" 않을 것이라고 Vanderbilt University Medical Center의 전염병 부서 책임자인 David Aronoff 박사는 말합니다. 그러나 그와 그의 MADRE 동료들은 최근에 발표된 논문에서 주장한 것처럼 자연 의학 (DOI: 10.1038/s41591-020-0925-1), 표적 시험은 동물 모델이나 접시에 있는 약물에 대한 세포 반응보다 태아 안전에 대한 실행 가능하고 잠재적으로 더 확실한 대안입니다.
표적 시험의 궁극적인 목표는 윤리적 또는 물류상의 이유로 등록할 수 없는 사람들의 건강 형평성 문제로서 비임신 인구를 대상으로 RCT에서 수행된 안전성 및 효능 테스트 수준을 시뮬레이션하는 것이라고 Challa는 말합니다. 그러나 약물에 대한 규제 프레임워크에 적합한지는 아직 정의되지 않았거나 탐색조차 되지 않았습니다.
다음 단계: 조직 모델링
Aronoff는 표적 시험을 일반적인 약물 개발 과정의 "역 엔지니어링"으로 생각합니다. 이는 일반적으로 벤치 위의 페트리 접시에서 시작한 다음 동물 모델로 진행하고 마지막으로 임신 인구를 대상으로 한 임상 시험(모든 것이 순조롭게 진행된다면)으로 이어집니다. 사용하기위한. “우리는 [안전] 신호를 식별하기 위해 임신 중 이러한 약물 사용에 대한 기존의 실제 데이터를 수집하려고 노력하고 있습니다. 자궁 내 태아 발달에 있어 일종의 문제가 임신 중이나 산후에 나타나게 됩니다. 자손에서. 이에 대한 기계적 근거가 있다면 이제 다시 벤치로 돌아가 인과관계가 있는지 이해하려고 노력할 수 있습니다.”
Aronoff는 장기 칩 기술과 기타 조직 모델링의 발전은 특히 임신 자궁에서 일어나는 일의 맥락에서 약물 노출 정보를 요약하는 데 특히 유용할 수 있다고 말했습니다. Vanderbilt 화학 및 생체분자 공학과의 MADRE 동료인 Ethan Lippmann 박사는 약물(또는 해당 약물의 대사산물)의 기형 유발 효과를 테스트하기 위한 플랫폼으로 사용할 수 있는 뇌 발달의 XNUMX차원 모델을 구축해 왔습니다. ) 신경 발달 및 발작 장애나 소두증과 같은 신경 결과에 대해 설명합니다.
Vanderbilt의 산부인과 교수이기도 한 Aronoff는 다양한 약물, 대사산물 및 관심 독소에 노출된 태반의 XNUMX차원 기관형 모델을 보는 데 깊은 관심을 갖고 있으며, 뇌를 포함할 수 있는 다른 기관 모델에도 연속적으로 적용됩니다. 심장 및 근골격계. 다양한 모델은 기계 학습 연구에서 확인된 신호를 기반으로 연결되는 "카트리지"로 볼 수 있습니다.
“우리는 더 나은, 더 혁신적인 맥락에서 장기 발달과 장기 기능을 살펴보려고 노력하고 있습니다.”라고 Aronoff는 말했습니다. 이는 표적 시험에서 배운 내용에 추가될 것입니다.
Aronoff는 표적 임상시험의 잠재력은 약물 안전성을 발견하고 조사하는 데 있다고 말합니다. “대부분의 약물은 임신 중에 무작위, 위약 대조 방식으로 임상적으로 시도된 적이 없으며, 설사 그랬다고 하더라도 누군가가 태아뿐만 아니라 유아기 및 그 이후의 결과에 세심한 주의를 기울였는지는 불확실합니다. 그러나 어머니와 자녀의 노출을 연결하는 전자 건강 기록이 있으면 때로는 몇 년이 지난 후에도 아무도 몰랐던 연관성을 처음으로 발견할 수 있는 힘이 있습니다.”
첫 번째 수준의 발견(예: 자궁 내 약물 노출로 인해 어린 시절 정신분열증, 자폐증 또는 천식의 유병률이 높아짐)은 이러한 연관성이 인간의 근본적인 측면을 밝힐 수 있는 기계적 기반을 가지고 있는지 여부에 대한 질문을 촉발합니다. 그는 개발에 주목합니다.
실제로, 나중에 발생하는 질병이 이전의 자극이나 원인과 연관되어 있는지 여부를 확인하는 첫 번째 단계로 표적 시험을 사용하는 것이 가능해야 한다고 Challa는 덧붙입니다. 개인의 건강에 대한 이야기는 평생 질병으로 이어질 수 있는 자궁 내 노출을 포함하여 즉시 눈에 띄지 않는 요인의 영향을 받습니다.
EHR은 연구자들이 산모의 자궁에 있던 때부터 노년까지 사람들의 건강을 평가할 수 있는 능력을 제공할 수 있으므로 "시스템 관점"에서 생각하기 시작할 수 있다고 Challa는 말합니다. 표적 시험을 통해 활용하면 치료 선택을 안내하고 약물 안전성을 알리는 데 사용할 수 있는 정보가 크게 확대됩니다.
QSAR 기법
생식 독성학 및 심각한 부작용 보고를 위한 많은 데이터베이스와 환자 등록이 존재합니다. 그러나 정보는 기계 학습 모델로 쉽게 조작할 수 있는 형태로 제공되지 않기 때문에 통계적으로 엄격한 결과를 얻는 것이 어렵다고 Challa는 말합니다.
문제는 최근 연구에서 사용된 식품의약국(FDA)과 국립 보건원(National Institutes of Health) 데이터 세트로 확장됩니다. 공부 에 나타나는 생식 독성학. "우리가 발견했고 계속해서 발견하는 것은 임산부와 발달 중인 태아를 돌보는 시점에서 처방 행동을 알리기 위한 데이터가 있어야 할 수준에 미치지 못한다는 것입니다."라고 Challa는 말합니다.
이 연구는 기형 발생 가능성을 예측하고 이러한 연관성을 공식화하기 위해 기계 학습 모델에 입력할 수 있는 약물의 화학적 특징을 식별하려고 시도했다고 그는 설명합니다. 특히, 연구자들은 불리한 결과에 "고유의 구조적 근거"가 있는지 여부를 조사했으며, 그렇다면 알려진 약리학적 변수(예: 흡수, 분포, 대사 및 배설 프로필)를 식별하기 위해 메타 구조 분석을 수행할 수 있는지 여부를 조사했습니다. 범인이 될 수도 있습니다. 그들은 또한 실제 실험실 데이터에 접근하여 인간 조직 샘플의 질병 지표와 관련된 화학 구조를 찾았습니다.
Challa는 환자 등록부 내 이상반응 데이터의 상충되는 성격을 인식한 것이 이번 연구의 주요 내용이며 연구자들이 데이터 소스로서 EHR에 집중하도록 "더 많은 자극"을 주었다고 말했습니다. 그러나 이는 또한 팀에게 이제 목표 시험 프레임워크에서 생성된 결과를 교차 검증하는 데 사용할 수 있는 부정적인 결과를 예측하는 일부 구조적 정보를 제공했습니다.
이 논문은 기형발생과 관련된 약물의 구조와 약리학적 행동을 학습하기 위한 QSAR(정량적 구조 활동 관계)이라는 기계 학습의 새로운 적용을 강조했습니다. QSAR은 또한 새로운 화합물에 대해서도 유사한 예측을 할 수 있어야 한다고 Aronoff는 말합니다. "이것은 연관성을 찾기 위해 약물 안전성을 조사하는 [EHR 마이닝과는] 별개의 방법입니다."
Aronoff는 약물 전반에 걸친 연관성 연구에서 밝혀진 태아 또는 자손에 대한 원치 않는 약물 효과가 QSAR에 연결될 수 있다는 점에서 두 가지 기술이 관련되어 있다고 말했습니다. 아마도 약물의 구조에 대해 이미 알려진 사실이 인과 관계, 즉 조직 모델에서 더 직접적으로 테스트될 수 있는 가설을 지적할 수 있을 것입니다.
Aronoff의 가상 사례는 불리한 임신 결과와 새롭게 연관되는 항우울제입니다. “항우울제 활성을 유지하면서 실제로 나쁜 행위자인 구조를 표적으로 삼아 안전성을 높일 수 있을까요?” 그렇다면 의약화학이 어느 정도 기반을 확보할 수 있다고 그는 말합니다.
연결된 환자 기록
부작용이 보고되는 데이터베이스 마이닝의 또 다른 한계는 "일부 미묘하고 드물며 예상치 못한 관계"가 항상 누락된다는 점이라고 Aronoff는 말합니다. 여성들은 기형 유발 문제나 나중에 건강 문제가 있는 아이를 출산할 때 만성적으로 약물 치료를 받을 수 있으며 "이런 것들이 관련되어 있다는 인식이 없을 수 있습니다." 수년이 지나면 약물 노출과 원치 않는 결과가 분리될 수 있는데 누구에게나 정신적 연결이 있을 것이라고 기대하는 것은 불합리합니다.
Aronoff는 표적 임상시험에서는 기계 학습의 힘을 사용하여 수백만은 아니더라도 수십만 개의 연결된 환자 기록을 조사하여 "건초 더미에서 바늘"을 찾는다고 덧붙였습니다. "어떤 측면에서는 노출과 연대순으로 연관되는 믿을 수 없을 만큼 강한 신호나 매우 끔찍한 결과가 필요할 수 있는 일부 연관성을 보고하기 위해 개인에게 의존하는 것보다 훨씬 더 민감할 수 있습니다."
사용 가능한 유해 노출 보고 정보도 대부분 자유 형식 텍스트이므로 대상 시험 모델에 사용하기 위해 추출하기가 어렵다고 Challa는 말합니다. 이와 대조적으로 EHR은 훨씬 더 구조화되고 마이닝이 가능한 문서입니다.
Vanderbilt는 자연어 처리를 사용하여 텍스트 필드를 기계가 읽을 수 있는 형식으로 만드는 것을 포함하여 EHR 정보에서 의미 있는 데이터베이스를 만드는 데 선두적인 위치를 차지했다고 Challa는 말합니다. 그것은 바이오VU 예를 들어 DNA 저장소는 식별되지 않은 의료 기록과 연결된 고품질의 최신 게놈 정보로 구성되며 캠퍼스 내 IT 전문가 팀에 의해 정기적으로 업데이트 및 유지 관리됩니다. 또 다른 저장소는 Vanderbilt의 오랜 연구 파생물(Research Derivative)입니다. 이 데이터베이스는 Vanderbilt University Medical Center의 임상 시스템에서 추출되어 연구를 위해 재구성된 식별된 건강 기록 및 관련 데이터의 데이터베이스입니다.
Vanderbilt(임상 데이터뱅크에 2만 명 이상의 환자에 대한 EHR 정보가 포함되어 있음)와 유사한 환자 수 및 의료 IT 인프라를 갖춘 기관에서 주로 사용할 수 있는 연결된 건강 기록의 대규모 데이터베이스가 표적 시험을 실현 가능하게 만드는 요인이라고 Challa는 말합니다. "아직 가지고 있지 않은 임상 데이터 세트 간에 연결을 생성하는 것은 비윤리적인 경우가 많습니다."
윤리적 접근
제안된 표적 시험 프레임워크는 임신한 환자의 관심 있는 여러 가지 약물 노출을 강력하게 입력하고 이를 자녀의 EHR에서 얻은 일련의 발달 결과와 연관시키려고 노력할 것이라고 Challa는 말합니다. 대조적으로, 임상시험은 일반적으로 단일 질병이나 유사한 질병군에 대해 한 가지 약물의 효능과 안전성을 테스트합니다.
인과관계 추론의 기초를 제공함으로써 표적 시험은 "임신한 사람의 인간 약물 노출 데이터를 모든 종류의 약물에 걸쳐 상당한 규모로 수집하는 유일한 윤리적 방법"이라고 그와 그의 동료들은 주장합니다. 자연 의학 종이.
몇 년 안에 MADRE 연구자들은 재현 가능한 기계 학습 알고리즘 및 통계 방법 세트에 약물 목록을 입력하고 여러 심각한 신경 발달 질환에 대한 연관성을 출력할 수 있기를 희망한다고 Challa는 말합니다. 향후 계획에는 소아 환자의 긍정적인 약물-질병 연관성을 파악하고 초기 노출이 후기 생활 과정에 미치는 영향을 추정하는 것도 포함됩니다.
아로노프는 “전문 분야를 가진 의사 친구들에게 즐겨 말하듯이, 많은 사람들이 자신이 관심 있는 질병으로 고통받고 있지만 인간이라면 누구나 출산을 경험해 본 적이 있다. 우리는 그것을 바로잡아야 합니다.”
임산부는 약물과 백신에 대한 RCT에 등록해야 하지만, Aronoff는 “현실은 [임신]이 항상 장벽이 될 것이라는 것입니다. 표적 시험은 앞으로 나아갈 길입니다.”
에 출판된 MADRE의 최근 논문을 읽어보세요. 자연 의학 (DOI: 10.1038/s41591-020-0925-1).
