Le proteine ​​che controllano le nostre vite sono come le alghe rotolanti. Ognuno ha una forma aggrovigliata e unica, con rami laterali appuntiti che ne punteggiano la superficie. Nascosti negli angoli e nelle fessure ci sono le serrature per combattere i nostri nemici più famigerati - cancro, diabete, infezioni o persino invecchiamento -if possiamo trovare la chiave giusta.

Abbiamo appena ottenuto un creatore di chiavi universale. In uno studio pubblicato oggi a Natura, un team guidato dal dottor David Baker dell'Università di Washington ha sviluppato un algoritmo per progettare minuscole chiavi proteiche che sbloccano quei bersagli da zero. Lungi dall'essere un inseguimento nella torre d'avorio, l'algoritmo ha affrontato una delle sfide più avvincenti per la scoperta di farmaci dei nostri tempi: possiamo progettare farmaci basati solo sulla struttura del blocco di una proteina?

Non stanno parlando di una droga qualsiasi. Piuttosto che concentrarsi su piccole molecole, come il Tylenol, il team ha rivolto la propria attenzione a molecole simili a proteine, soprannominate "leganti". Anche se possono sembrare esotici, li conosci. Gli anticorpi monoclonali sono un esempio, che sono stati fondamentali per il trattamento di casi gravi di Covid-19. Sono anche alcune delle nostre migliori armi contro il cancro. Ma questi giganti terapeutici lottano per penetrare nelle cellule, sono difficili da produrre e spesso sono proibitivi per un uso diffuso.

Che ne dici di un'alternativa? Possiamo attingere al potere della computazione moderna e progettare farmaci simili ma più piccoli e più semplici che siano altrettanto, se non più, efficaci?

Sulla base dello studio del team Baker, la risposta è sì. Analizzando quasi mezzo milione di strutture leganti candidate per 12 bersagli proteici, l'algoritmo ha svolto il suo compito, utilizzando una potenza di calcolo minima rispetto ai tentativi precedenti ed evidenziando potenziali risultati. Ha anche trovato un "codice cheat" che ha reso i raccoglitori più efficienti nell'afferrare i loro obiettivi.

Ecco il kicker: a differenza degli strumenti precedenti, il software necessitava solo della struttura della proteina target per progettare da zero le "chiavi" del legante. È un approccio molto più semplice rispetto ai tentativi precedenti. E poiché le proteine ​​​​gestiscono il nostro universo biologico interno, significa che i nuovi produttori di chiavi software possono aiutarci a svelare i segreti della vita molecolare delle nostre cellule e intervenire quando vanno storte.

"La capacità di generare nuove proteine ​​​​che si legano strettamente e in modo specifico a qualsiasi bersaglio molecolare desiderato è un cambiamento di paradigma nello sviluppo di farmaci e nella biologia molecolare in senso più ampio", ha affermato Baker.

Legante proteico Cosa?

I nostri corpi sono governati da un vasto consorzio di proteine. Come le cortigiane in una sala da ballo, ogni proteina rimbalza intorno alla cellula, afferrando temporaneamente un'altra proteina prima di lasciarle per trovare la successiva. Accoppiamenti specifici possono avviare trame cellulari per innescare o inibire processi cellulari drammatici. Alcuni possono indirizzare una cellula a crescere o a morire pacificamente. Altri possono trasformare una cellula cancerosa o senescente, perdendo sostanze chimiche tossiche e mettendo in pericolo le cellule vicine.

In altre parole, gli abbinamenti proteici sono essenziali per la vita. Sono anche un potente trucco per la medicina: se una qualsiasi coppia innesca una cascata di segnali che danneggia una cellula o un tessuto, possiamo progettare una molecola "fermaporta" per spezzare letteralmente l'associazione e fermare la malattia.

Il problema? Immagina di provare a separare due erbacce intrecciate che rotolano lungo un'autostrada lanciando loro un bastone corto ma flessibile. Sembra un compito impossibile. Ma il nuovo studio ha tracciato una ricetta per il successo: la chiave è trovare dove separare i due.

Sul muro

Le proteine ​​sono spesso descritte come perline su catene che sono accartocciate sofisticate strutture 3D. Non è del tutto corretto. Le "perle" molecolari che compongono le proteine ​​sono più simili a robot umanoidi, con un tronco rigido e arti flosci chiamati "catene laterali".

Quando una proteina si assembla, collega i componenti del tronco dei suoi aminoacidi costituenti in una solida spina dorsale. Come un gomitolo sfocato, le catene laterali esposte all'effetto crespo coprono la superficie della proteina. A seconda della loro posizione e della spina dorsale, formano sacche a cui un partner proteico naturale, o un imitatore, può facilmente aggrapparsi.

Studi precedenti hanno attinto a queste tasche per progettare raccoglitori imitativi. Ma il processo è computazionalmente pesante e spesso si basa su strutture proteiche note, una risorsa preziosa non sempre disponibile. Un altro approccio è cercare i "punti caldi" su una proteina bersaglio, ma questi non sono sempre accessibili ai leganti.

Qui, la squadra ha affrontato il problema in un modo analogo agli alpinisti che cercano di scalare una nuova parete. Gli arrampicatori sono i leganti, il muro è la superficie proteica bersaglio. Alzando lo sguardo, ci sono molti appigli e appigli fatti di catene laterali e tasche proteiche. Ma i più grandi, i "punti caldi", non possono necessariamente trattenere lo scalatore per la via.

Un altro approccio, ha spiegato il team, è mappare tutte le prese, anche se alcune sembrano deboli. Questo apre un nuovo universo di potenziali punti di legame: la maggior parte fallirà, ma alcune combinazioni potrebbero sorprendentemente avere successo. Un sottoinsieme di questi punti viene quindi sfidato con migliaia di alpinisti, ognuno dei quali cerca di identificare una via promettente. Una volta che emergono le vie migliori, un secondo round di alpinisti esplorerà queste vie in dettaglio.

"Seguendo questa analogia, abbiamo escogitato un approccio in più fasi per superare" le sfide precedenti, ha affermato il team.

Per iniziare, il team ha scansionato una libreria di potenziali backbone proteici e un enorme insieme di posizioni di catene laterali che possono agganciarsi a un bersaglio proteico.

Le dimensioni del campione iniziale erano enormi. Migliaia di potenziali "tronchi" della spina dorsale proteica e quasi un miliardo di possibili "braccia" sidechain sono emersi per ogni bersaglio.

Con l'aiuto di Rosetta, il programma di mappatura della struttura e della funzione delle proteine ​​sviluppato dal team di Baker, il team ha ristretto la selezione a una manciata di leganti promettenti.

La selezione di questi leganti si basa sulla "fisica tradizionale" senza attingere ai poteri dell'apprendimento automatico o del deep learning, ha affermato il dottor Lance Stewart, chief strategy and operations officer presso l'Institute for Protein Design, dove ha sede il laboratorio di Baker. "Rende questa svolta ancora più impressionante".

Guidare la vita

La prossima grande domanda: così i raccoglitori possono legare in silico. Ma funzionano davvero nelle cellule?

In una prova di concetto, il team ha selezionato 12 proteine ​​per testare il loro algoritmo. Tra questi c'erano le proteine ​​strettamente coinvolte nel cancro, nell'insulina e nell'invecchiamento. Un altro gruppo ha ingrandito la lotta contro gli agenti patogeni, comprese le proteine ​​di superficie dell'influenza o SARS-CoV-2, il virus alla base di Covid-19.

Il team ha esaminato 15,000-100,000 leganti per ciascuno degli obiettivi proteici e ha testato i migliori candidati in E. coli batteri. Come previsto, i leganti erano altamente efficienti nel bloccare i loro bersagli. Alcuni interrompono i segnali di crescita che possono portare al cancro. Altri hanno preso di mira una regione comune dell'influenza, l'influenza, che in teoria potrebbe neutralizzare più ceppi, aprendo la strada a un vaccino antinfluenzale universale. Nemmeno SARS-CoV-2 risparmiato, con il “ultrapotente” leganti che forniscono protezione contro la sua invasione nei topi (i risultati erano precedentemente pubblicato).

Lo studio ha dimostrato che è possibile progettare da zero farmaci simili alle proteine. Tutto ciò che serve è la struttura della proteina bersaglio.

"Le possibilità di applicazione sembrano infinite", ha osservato Il dottor Sjors Scheres, capo congiunto degli studi strutturali presso l'MRC Laboratory of Molecular Biology di Cambridge, nel Regno Unito, su Twitter, che non è stato coinvolto nello studio.

L'algoritmo, sebbene potente, non è perfetto. Nonostante abbiano trovato milioni di potenziali raccoglitori, solo una piccola parte dei progetti si è effettivamente agganciata al loro obiettivo. Anche i migliori candidati avevano bisogno di più modifiche alla loro composizione di aminoacidi per un legame ottimale con un bersaglio.

Ma è un lavoro rivoluzionario per un campo che potrebbe cambiare radicalmente la medicina. Per ora, il metodo e l'ampio set di dati "forniscono un punto di partenza" per capire come le proteine ​​interagiscono all'interno delle nostre cellule. Questi dati, a loro volta, potrebbero guidare modelli computazionali ancora migliori in un circolo virtuoso, soprattutto con una dose aggiuntiva di magia del deep learning.

"Migliorerà ulteriormente la velocità e l'accuratezza del design", ha affermato Stewart. È "un lavoro che è già in corso nei nostri laboratori".

Credito immagine: Longxing Cao, Brian Coventry, David Baker, UW Medicine

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• Fonte: https://singularityhub.com/2022/03/24/this-algorithm-designs-proteins-from-scratch-to-accelerate-drug-discovery/