La nature a une recette toute faite pour fabriquer des protéines.

Les triplets de lettres d'ADN se traduisent par 20 molécules appelées acides aminés. Ces éléments de base sont ensuite enchaînés de diverses manières pour former la gamme vertigineuse de protéines qui composent tous les êtres vivants. Les protéines forment les tissus corporels, les revitalisent lorsqu’ils sont endommagés et dirigent les processus complexes qui permettent au fonctionnement interne de notre corps de fonctionner comme des machines bien huilées.

L’étude de la structure et de l’activité des protéines peut faire la lumière sur les maladies, propulser le développement de médicaments et nous aider à comprendre des processus biologiques complexes, tels que ceux à l’œuvre dans le cerveau ou dans le vieillissement. Les protéines deviennent également essentielles dans des contextes non biologiques, comme par exemple dans la fabrication de biocarburants respectueux du climat.

Pourtant, avec seulement 20 éléments de base moléculaires, l’évolution a essentiellement limité ce que les protéines peuvent faire. Et si nous pouvions élargir le vocabulaire de la nature ?

En créant de nouveaux acides aminés introuvables dans la nature et en les incorporant dans des cellules vivantes, les protéines exotiques pourraient faire plus. Par exemple, l’ajout d’acides aminés synthétiques à des médicaments à base de protéines, comme ceux destinés à l’immunothérapie, pourrait légèrement modifier leur structure afin qu’ils durent plus longtemps dans l’organisme et sont plus efficaces. Les nouvelles protéines ouvrent également la porte à de nouvelles réactions chimiques qui rongent les plastiques ou des matériaux plus facilement dégradables aux propriétés différentes.

Mais il y a un problème. Les acides aminés exotiques ne sont pas toujours compatibles avec la machinerie cellulaire.

Une nouvelle étude in Nature, dirigé par l'expert en biologie synthétique, le Dr Jason Chin du Laboratoire de biologie moléculaire du Conseil de recherches médicales à Cambridge, au Royaume-Uni, a rapproché le rêve. À l’aide d’un écran moléculaire nouvellement développé, ils ont trouvé et inséré quatre acides aminés exotiques dans une protéine à l’intérieur des cellules bactériennes. Favorisées par l'industrie pour la production d'insuline et d'autres médicaments à base de protéines, les bactéries ont facilement accepté ces éléments de base exotiques comme les leurs.

Tous les composants nouvellement ajoutés sont différents des composants naturels de la cellule, ce qui signifie que les ajouts n’interfèrent pas avec les fonctions normales de la cellule.

"C'est un grand accomplissement d'intégrer ces nouvelles catégories d'acides aminés dans les protéines", a déclaré le Dr Chang Liu de l'Université de Californie à Irvine, qui ne faisait pas partie de l'étude. dit Sciences.

Une impasse synthétique

Ajouter des acides aminés exotiques à un être vivant est un cauchemar.

Imaginez la cellule comme une ville, avec plusieurs « quartiers » remplissant leurs propres fonctions. Le noyau, en forme de noyau d’abricot, abrite notre empreinte génétique enregistrée dans l’ADN. En dehors du noyau, des usines de production de protéines appelées ribosomes fonctionnent. Pendant ce temps, les messagers d’ARN circulent entre les deux comme des trains à grande vitesse transportant des informations génétiques pour les transformer en protéines.

Comme l’ADN, l’ARN possède quatre lettres moléculaires. Chaque combinaison de trois lettres forme un « mot » codant pour un acide aminé. Le ribosome lit chaque mot et appelle l'acide aminé associé à l'usine en utilisant des molécules d'ARN de transfert (ARNt) pour les saisir.

Les molécules d’ARNt sont conçues sur mesure pour capter des acides aminés particuliers avec une sorte de « colle » protéique hautement spécifique. Une fois transporté dans le ribosome, l’acide aminé est arraché de sa molécule porteuse et cousu dans une chaîne d’acides aminés qui s’enroule en formes protéiques complexes.

De toute évidence, l’évolution a mis en place un système sophistiqué de fabrication de protéines. Sans surprise, l’ajout de composants synthétiques n’est pas simple.

Retour dans les années 1980, scientifiques trouvé un moyen de fixer des acides aminés synthétiques à un support à l'intérieur d'un tube à essai. Plus récemment, ils ont incorporé acides aminés non naturels en protéines à l'intérieur des cellules bactériennes en détournant leurs propres usines internes sans affecter le fonctionnement cellulaire normal.

Au-delà des bactéries, Chin et ses collègues ont précédemment ARNt piraté et sa « colle » correspondante, appelée ARNt synthétase, pour ajouter une protéine exotique dans les cellules cérébrales de souris.

Reconnecter la machinerie de production de protéines de la cellule, sans la briser, nécessite un équilibre délicat. La cellule a besoin de porteurs d’ARNt modifiés pour saisir de nouveaux acides aminés et les entraîner vers le ribosome. Le ribosome doit alors reconnaître l’acide aminé synthétique comme étant le sien et le transformer en une protéine fonctionnelle. Si l’une ou l’autre étape échoue, le système biologique artificiel échoue.

Élargir le code génétique

La nouvelle étude s'est concentrée sur la première étape : la création de meilleurs supports pour les acides aminés exotiques.

L’équipe a d’abord muté les gènes de la protéine « colle » et généré des millions de versions alternatives potentielles. Chacune de ces variantes pourrait potentiellement s’emparer de blocs de bâtiments exotiques.

Pour affiner le champ, ils se sont tournés vers les molécules d’ARNt, porteuses d’acides aminés. Chaque porteur d’ARNt était étiqueté avec un morceau de code génétique qui se fixait à des protéines « colle » mutées comme un hameçon. L’effort a permis de découvrir huit paires prometteuses parmi des millions de structures potentielles. Un autre examen s'est concentré sur un groupe de protéines « colles » qui pourraient s'accrocher à plusieurs types de composants de protéines artificielles, y compris ceux très différents des protéines naturelles.

L'équipe a ensuite inséré des gènes codant pour ces protéines dans Escherichia coli cellules bactériennes, un favori pour tester des recettes de biologie synthétique.

Au total, huit protéines « colles » ont réussi à charger des acides aminés exotiques dans la machinerie naturelle de production de protéines de la bactérie. De nombreux éléments de base synthétiques avaient d’étranges structures de base qui ne sont généralement pas compatibles avec les ribosomes naturels. Mais avec l’aide d’ARNt modifiés et de protéines « colles », les ribosomes ont incorporé quatre acides aminés exotiques dans de nouvelles protéines.

Les résultats « élargissent la portée chimique du code génétique » pour fabriquer de nouveaux types de matériaux, explique l’équipe dans son article.

A Whole New World

Les scientifiques ont déjà découvert des centaines d’acides aminés exotiques. Les modèles d’IA tels qu’AlphaFold ou RoseTTAFold, et leurs variantes, sont susceptibles d’apparaître encore plus. Trouver des transporteurs et des protéines « colles » qui correspondent a toujours été un obstacle.

La nouvelle étude établit une méthode pour accélérer la recherche de nouvelles protéines de synthèse dotées de propriétés inhabituelles. Pour l’instant, la méthode ne peut incorporer que quatre acides aminés synthétiques. Mais les scientifiques envisagent déjà de les utiliser.

Les médicaments protéiques fabriqués à partir de ces acides aminés exotiques ont une forme différente de celle de leurs homologues naturels, les protégeant ainsi de la pourriture à l’intérieur du corps. Cela signifie qu’ils durent plus longtemps et réduisent le besoin de doses multiples. Un système similaire pourrait produire de nouveaux matériaux tels que le plastique biodégradable qui, à l’instar des protéines, repose également sur l’assemblage de composants individuels.

Pour l’instant, la technologie repose sur la tolérance du ribosome aux acides aminés exotiques, ce qui peut être imprévisible. Ensuite, l’équipe souhaite modifier le ribosome lui-même pour mieux tolérer les acides aminés étranges et leurs porteurs. Ils cherchent également à créer des matériaux semblables à des protéines, entièrement composés d'acides aminés synthétiques, qui pourraient augmenter la fonction des tissus vivants.

"Si vous pouviez coder l'ensemble élargi de blocs de construction de la même manière que nous le faisons pour les protéines, nous pourrions alors transformer les cellules en usines vivantes pour la synthèse codée de polymères pour tout, des nouveaux médicaments aux matériaux", a affirmé Valérie Plante. Chin dans une interview précédente. "C'est un domaine super passionnant."

Crédit image: Institut national des allergies et des maladies infectieuses, National Institutes of Health

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• La source: https://singularityhub.com/2024/01/23/scientists-coax-bacteria-into-making-exotic-proteins-not-found-in-nature/