Les protéines qui contrôlent nos vies sont comme des tumbleweeds roulants. Chacun a une forme enchevêtrée et unique, avec des branches latérales épineuses parsemant sa surface. Cachés dans les coins et recoins se trouvent les serrures pour combattre nos ennemis les plus notoires - le cancer, le diabète, les infections ou même le vieillissement -if nous pouvons trouver la bonne clé.
Nous venons de recevoir un fabricant de clés universel. Dans une étude publiée aujourd'hui dans Nature, une équipe dirigée par le Dr David Baker de l'Université de Washington a développé un algorithme pour concevoir de minuscules clés protéiques qui déverrouillent ces cibles à partir de zéro. Loin d'être une poursuite dans une tour d'ivoire, l'algorithme s'est attaqué à l'un des défis de découverte de médicaments les plus casse-tête de notre époque : pouvons-nous concevoir des médicaments basés uniquement sur la structure du verrou d'une protéine ?
Ils ne parlent pas de n'importe quelle drogue. Plutôt que de se concentrer sur de petites molécules, telles que le Tylenol, l'équipe s'est tournée vers des molécules ressemblant à des protéines, appelées "liants". Bien qu'ils puissent sembler exotiques, vous les connaissez. Les anticorps monoclonaux en sont un exemple, qui ont joué un rôle clé dans le traitement des cas graves de Covid-19. Ils font également partie de nos meilleures armes contre le cancer. Mais ces géants thérapeutiques ont du mal à pénétrer dans les cellules, sont difficiles à fabriquer et sont souvent d'un coût prohibitif pour une utilisation généralisée.
Qu'en est-il d'une alternative ? Pouvons-nous puiser dans la puissance du calcul moderne et concevoir des médicaments similaires mais plus petits et plus simples qui sont tout aussi efficaces, sinon plus ?
D'après l'étude de l'équipe Baker, la réponse est oui. En examinant près d'un demi-million de structures de liaison candidates pour 12 cibles protéiques, l'algorithme a réussi sa tâche, en utilisant une puissance de calcul minimale par rapport aux tentatives précédentes et en mettant en évidence les résultats potentiels. Il a également trouvé un "code de triche" qui rendait les classeurs plus efficaces pour saisir leurs cibles.
Voici l'astuce : contrairement aux outils précédents, le logiciel n'avait besoin que de la structure de la protéine cible pour concevoir des « clés » de liaison à partir de zéro. C'est une approche beaucoup plus simple par rapport aux tentatives précédentes. Et parce que les protéines gèrent notre univers biologique interne, cela signifie que les nouveaux fabricants de clés logicielles peuvent nous aider à percer les secrets de la vie moléculaire de nos cellules et à intervenir lorsqu'elles tournent mal.
"La capacité de générer de nouvelles protéines qui se lient étroitement et spécifiquement à toute cible moléculaire que vous souhaitez est un changement de paradigme dans le développement de médicaments et la biologie moléculaire plus largement", a déclaré Baker.
Liant protéique Quoi ?
Notre corps est gouverné par un vaste consortium de protéines. Comme des courtisanes dans une salle de bal, chaque protéine rebondit autour de la cellule, saisissant temporairement une autre protéine avant de la quitter pour trouver la suivante. Des appariements spécifiques peuvent lancer des parcelles cellulaires pour déclencher ou inhiber des processus cellulaires dramatiques. Certains peuvent ordonner à une cellule de se développer ou de disparaître paisiblement. D'autres peuvent transformer une cellule cancéreuse ou sénescent, laissant échapper des produits chimiques toxiques et mettant en danger les cellules voisines.
En d'autres termes, les appariements protéiques sont essentiels à la vie. Ils sont également un puissant hack pour la médecine : si une paire déclenche une cascade de signalisation qui blesse une cellule ou un tissu, nous pouvons concevoir une molécule « butée de porte » pour rompre littéralement l'appariement et arrêter la maladie.
Le problème? Imaginez essayer de séparer deux tumbleweeds entrelacés roulant sur une autoroute en leur lançant un bâton court mais flexible. Cela semble une tâche impossible. Mais la nouvelle étude a présenté une recette du succès : la clé est de trouver où séparer les deux.
Sur le mur
Les protéines sont souvent décrites comme des perles sur des chaînes qui sont froissées en structures 3D sophistiquées. Ce n'est pas tout à fait exact. Les « perles » moléculaires qui composent les protéines ressemblent davantage à des robots humanoïdes, avec un tronc rigide et des membres souples appelés « chaînes latérales ».
Au fur et à mesure qu'une protéine s'assemble, elle relie les composants du tronc de ses acides aminés constitutifs en un squelette solide. Comme une pelote de laine floue, les frisottis (chaînes latérales exposées) recouvrent la surface de la protéine. Selon leur position et l'épine dorsale, ils forment des poches auxquelles un partenaire protéique naturel, ou un mime, peut facilement s'accrocher.
Des études antérieures ont puisé dans ces poches pour concevoir des classeurs mimiques. Mais le processus est lourd en termes de calcul et repose souvent sur des structures protéiques connues, une ressource précieuse qui n'est pas toujours disponible. Une autre approche consiste à traquer les «points chauds» sur une protéine cible, mais ceux-ci ne sont pas toujours accessibles aux liants.
Ici, l'équipe s'est attaquée au problème d'une manière analogue aux grimpeurs essayant d'escalader un nouveau mur. Les grimpeurs sont les liants, la paroi est la surface protéique cible. En regardant vers le haut, il y a beaucoup de prises et de prises de pieds faites de chaînes latérales et de poches de protéines. Mais les plus grands, les "points chauds", ne peuvent pas nécessairement retenir le grimpeur pour le parcours.
Une autre approche, a expliqué l'équipe, consiste à cartographier toutes les prises, même si certaines semblent faibles. Cela ouvre un nouvel univers de points de liaison potentiels - la plupart échoueront, mais certaines combinaisons peuvent étonnamment réussir. Un sous-ensemble de ces points est ensuite mis au défi avec des milliers de grimpeurs, chacun essayant d'identifier un itinéraire prometteur. Une fois les meilleures voies dégagées, un deuxième tour de grimpeurs explorera ces voies en détail.
"Suite à cette analogie, nous avons conçu une approche en plusieurs étapes pour surmonter" les défis précédents, a déclaré l'équipe.
Pour commencer, l'équipe a scanné une bibliothèque de squelettes protéiques potentiels et un ensemble massif de positions de chaînes latérales qui peuvent se verrouiller sur une cible protéique.
La taille des échantillons initiaux était énorme. Des milliers de «troncs» potentiels de squelette protéique et près d'un milliard de «bras» de chaîne latérale possibles ont émergé pour chaque cible.
Avec l'aide d' Rosetta, le programme de cartographie de la structure et de la fonction des protéines que l'équipe de Baker a développé, l'équipe a réduit la sélection à une poignée de liants prometteurs.
La sélection de ces liants s'appuie sur la "physique traditionnelle" sans exploiter les capacités d'apprentissage automatique ou d'apprentissage en profondeur, a déclaré le Dr Lance Stewart, directeur de la stratégie et des opérations à l'Institute for Protein Design, où le laboratoire de Baker est basé. Cela « rend cette percée encore plus impressionnante ».
Guider la vie
La prochaine grande question : pour que les classeurs puissent se lier in silico. Mais fonctionnent-ils réellement dans les cellules ?
Dans une preuve de concept, l'équipe a choisi 12 protéines pour tester leur algorithme. Parmi celles-ci figuraient des protéines étroitement impliquées dans le cancer, l'insuline et le vieillissement. Un autre groupe s'est concentré sur la lutte contre les agents pathogènes, y compris les protéines de surface de la grippe ou le SRAS-CoV-2, le virus derrière Covid-19.
L'équipe a examiné 15,000 100,000 à XNUMX XNUMX liants pour chacune des cibles protéiques et a testé les meilleurs candidats dans E. coli bactéries. Comme prévu, les liants ont été très efficaces pour bloquer leurs cibles. Certains coupent les signaux de croissance qui peuvent conduire au cancer. D'autres ont ciblé une région commune de la grippe - la grippe - qui, en théorie, pourrait neutraliser plusieurs souches, ouvrant la voie à un vaccin universel contre la grippe. Même le SRAS-CoV-2 n'est pas épargné, avec le «ultrapuissant” des liants assurant une protection contre son invasion chez la souris (ces résultats ont été déjà publié).
L'étude a montré qu'il est possible de concevoir des médicaments ressemblant à des protéines à partir de zéro. Tout ce qu'il faut, c'est la structure de la protéine cible.
"Les possibilités d'application semblent infinies", a fait remarquer Dr Sjors Scheres, co-responsable des études structurelles au Laboratoire de biologie moléculaire du MRC à Cambridge, au Royaume-Uni, sur Twitter, qui n'a pas participé à l'étude.
L'algorithme, bien que puissant, n'est pas parfait. Malgré la découverte de millions de liants potentiels, seule une petite fraction des conceptions s'est réellement accrochée à leur cible. Même les meilleurs candidats avaient besoin de plusieurs modifications de leur composition en acides aminés pour une liaison optimale à une cible.
Mais c'est un travail révolutionnaire dans un domaine qui pourrait changer fondamentalement la médecine. Pour l'instant, la méthode et le grand ensemble de données "fournissent un point de départ" pour comprendre comment les protéines interagissent à l'intérieur de nos cellules. Ces données, à leur tour, pourraient guider des modèles de calcul encore meilleurs dans un cercle vertueux, en particulier avec une dose supplémentaire de magie d'apprentissage en profondeur.
Cela « améliorera encore la vitesse et la précision de la conception », a déclaré Stewart. C'est "un travail qui est déjà en cours dans nos laboratoires".
Crédit d'image : Longxing Cao, Brian Coventry, David Baker, UW Medicine
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- Source : https://singularityhub.com/2022/03/24/this-algorithm-designs-proteins-from-scratch-to-accelerate-drug-discovery/