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28 juin 2022 (Actualités Nanowerk) À l’instar des vaccins contre le coronavirus, les antibiotiques à base d’ARN pourraient améliorer considérablement la médecine moderne. Des équipes de recherche de Würzburg ont étudié les conditions préalables que doivent remplir ces antibiotiques pour que cette stratégie fonctionne. Dans la lutte contre la pandémie de Covid-19, les vaccins à base d’ARNm ont démontré de manière impressionnante leur potentiel. Grâce à cette technologie, les scientifiques ont pu développer et commercialiser rapidement des vaccins contre le SRAS-CoV-2 qui se sont révélés extrêmement efficaces pour protéger des millions de personnes contre la progression grave de la maladie du COVID-19, voire contre la mort. Cependant, la médecine basée sur l’ARN peut être utilisée pour combattre bien plus que de simples virus. Entre autres, il peut également être considéré comme un candidat pour un nouveau type d’antibiotiques pouvant être utilisé pour traiter les infections bactériennes de manière adaptée. Les chercheurs de l'Université de Würzburg (JMU) ont étudié quelles conditions ces agents actifs doivent remplir et comment ils agissent dans la bactérie. Des équipes de l’Institut de biologie moléculaire des infections (IMIB) et de l’Institut Helmholtz de recherche sur les infections à base d’ARN (HIRI) ont été impliquées. Ils présentent les résultats de leurs travaux dans le numéro actuel de Recherche sur les acides nucléiques (« Analyse complète des antibiotiques antisens à base de PNA ciblant divers gènes essentiels chez Escherichia coli uropathogène »).

Les antibiotiques traditionnels échouent de plus en plus

« Le nombre de souches bactériennes résistantes aux antibiotiques augmente dans le monde ; les traitements avec des actifs conventionnels échouent de plus en plus. Nous avons donc besoin de toute urgence de nouveaux médicaments pour combattre ces agents pathogènes de manière ciblée et efficace. C'est ainsi que le professeur Jörg Vogel décrit le contexte des travaux qui viennent d'être publiés. Vogel est président de la biologie moléculaire des infections I à JMU et directeur de HIRI ainsi que l'auteur correspondant de cette étude. Les antibiotiques programmables à ARNm pourraient être la solution à ce problème. La stratégie est simple : « Nous introduisons des chaînes de bases courtes dans les bactéries conçues pour correspondre exactement à des gènes spécifiques », explique Vogel. Lorsque ces fragments se lient à l’ARNm correspondant du gène d’intérêt, ils interrompent la production de protéines et, idéalement, la bactérie meurt.

Éteint par l'image miroir

En science, cette approche est connue sous le nom de « technologie antisens ». La structure de ces agents actifs est l’image miroir d’un gène, leur permettant de le bloquer efficacement. Les premiers médicaments fonctionnant selon ce principe sont déjà sur le marché, comme ceux destinés au traitement des conséquences de l'amyotrophie spinale ou de l'infection par l'hépatite C. Cependant, jusqu’à présent, les antibiotiques à ARNm ont été confinés au laboratoire. Dans leur étude, les scientifiques de Würzburg se sont concentrés sur des souches bactériennes du type « Escherichia coli uropathogène (UPEC) ». Dans la grande majorité des cas, ces bactéries provoquent une infection urinaire chez environ une femme sur deux une fois dans sa vie. L’utilisation excessive d’antibiotiques au cours des dernières décennies a conduit au développement de résistances aux traitements actuels chez bon nombre de ces bactéries, compliquant particulièrement le traitement des infections récurrentes fréquentes des voies urinaires.

Réponses à trois questions clés

Les équipes de recherche impliquées visaient à répondre à trois questions centrales. Premièrement : les agents actifs conçus (en particulier les acides nucléiques peptidiques antisens qui ciblent les ARNm de gènes bactériens essentiels) sont-ils spécifiques ? En d’autres termes, bloquent-ils réellement un seul gène bactérien spécifique ? Ou affectent-ils également d’autres ARNm ? La réponse est claire : « Nos résultats montrent que les paires de bases appliquées bloquent uniquement le gène d’intérêt », explique Vogel. Deuxièmement : Comment la bactérie réagit-elle à la translocation de ces antibiotiques à ARN dans la cellule ? Réponse : Les bactéries réagissent au stress, et donc malheureusement pas comme nous le souhaitions. Ceci est principalement dû au fait que les acides nucléiques peptidiques antisens sont de taille relativement grande. Le stress survient donc essentiellement lorsque ces biomolécules traversent la membrane bactérienne. Cependant, il y a de bonnes nouvelles concernant la réponse à la troisième question : est-il possible de réduire la taille de ces « extraits de paires de bases » ? Oui c'est le cas. "Jusqu'à présent, les scientifiques pensaient qu'entre neuf et 14 paires de bases étaient nécessaires pour empêcher toute liaison non spécifique à d'autres gènes", explique Vogel. Les résultats publiés montrent désormais que neuf paires de bases suffisent ; ainsi, les extraits peuvent rester relativement petits.

Présentation des travaux exceptionnels de jeunes scientifiques

Premier auteur de l'étude en Recherche sur les acides nucléiques est le Dr Linda Popella, associée de recherche au Département de biologie moléculaire des infections I. C'est la deuxième fois en un an que cette jeune immunologiste publie un article dans une revue de recherche de haut niveau. Pour Jörg Vogel, cela prouve l'excellence des recherches réalisées par les jeunes scientifiques des laboratoires HIRI et IMIB. Dans l’ensemble, selon les auteurs de l’étude, les résultats montrent que les antibiotiques à base d’ARNm sont en principe adaptés pour lutter contre les souches uropathogènes d’Escherichia coli. Cependant, plusieurs questions importantes doivent encore être abordées avant d’utiliser cette approche en clinique. Il existe néanmoins un besoin urgent : « Si nous ne voulons pas voir des microbes résistants aux antibiotiques contrecarrer les succès de la médecine moderne, nous avons besoin de nouveaux outils qui facilitent le traitement ciblé des agents pathogènes », explique Jörg Vogel. Quoi qu’il en soit, les antibiotiques conventionnels ne sont pas capables d’y parvenir.